微針貼片療法！上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院等單位合作發(fā)文：增強胰腺癌療效有前景的輔助手段

7月13日，上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院/上海交通大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“A Spatially Directed Microneedle Patch Enables Intratumoral Co-Delivery of FOLFIRINOX, Surufatinib, and Anti-PD-1 for Chemo-Immunotherapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma”，本研究中，研究人員開發(fā)了一種化學靶向免疫治療策略，采用雙層殼核微針系統(tǒng)實現(xiàn)藥物的時序釋放并達到高抗癌療效。外層由快速降解的（PVP）和（PVA）組成，用于負載FFX，在微針穿透腫瘤組織后24小時內(nèi)實現(xiàn)藥物的快速釋放。內(nèi)核層由PVA構成，并包裹SUR和αPD-1，通過凍融循環(huán)過程中的物理交聯(lián)形成。該方法避免了有機試劑的使用，從而有效保持了αPD-1的活性。當微針穿透腫瘤組織后，核心層吸水膨脹，在微針內(nèi)部形成微通道，使SUR和αPD-1在7天內(nèi)持續(xù)釋放。這種時序遞送策略通過抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和激活免疫反應，有效抑制腫瘤生長及肝轉(zhuǎn)移。與傳統(tǒng)的全身給藥方式相比，本研究為不可切除的胰腺導管腺癌（PDAC）提供了一種高效、低毒的誘導治療方案。

胰腺導管腺癌臨床治療困境：現(xiàn)有誘導方案局限與未滿足的臨床需求

01

胰腺導管腺癌（PDAC）預計將成為癌癥相關死亡的第三大原因，其5年總生存率（OS）仍僅為13%。預后不良主要歸因于診斷較晚，超過50%的患者確診時已出現(xiàn)全身性轉(zhuǎn)移。對于不可切除的PDAC患者，以氟尿嘧啶或吉西他濱為基礎的傳統(tǒng)誘導治療（無論是否聯(lián)合放療）仍是標準治療方案。然而，該方法療效有限，轉(zhuǎn)化為可手術切除的比例較低，且伴隨顯著的全身毒性。因此，開發(fā)更有效的誘導治療方案仍是亟待解決的重要臨床需求。

FFX/SUR/αPD-1-MN 重塑 PDAC 腫瘤微環(huán)境并增強治療療效

02

為了探究MN介導的PDAC腫瘤生長和TME重編程的潛在分子機制，研究人員對小鼠模型中的原位胰腺腫瘤進行了RNA測序。比較分析顯示，與全身治療組相比，F(xiàn)FX/SUR/αPD-1-MN組共有798個差異表達基因（DEGs）。 基因集變異分析（GSVA）和熱圖結(jié)果表明，腫瘤細胞死亡相關通路以及免疫激活通路在FFX/SUR/αPD-1-MN組中顯著上調(diào)。相比之下，凋亡相關標志物顯著上調(diào)，而EMT相關標志物則顯著下調(diào)。此外，與免疫抑制細胞浸潤相關的細胞因子，特別是Tregs和M2巨噬細胞，在FFX/SUR/αPD-1-MN治療組中顯著下調(diào)。相反，與抗腫瘤免疫細胞浸潤（M1巨噬細胞和CD8+T細胞）相關的細胞因子在FFX/SUR/αPD-1-MN組中表現(xiàn)出顯著上調(diào)。蛋白質(zhì)免疫印跡實驗分析進一步證實，F(xiàn)FX/SUR/αPD-1-MN顯著抑制了腫瘤EMT并促進了腫瘤細胞凋亡，效果優(yōu)于其他治療組。這些結(jié)果在人PDAC細胞中得到了進一步驗證。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)表明，MN介導的藥物遞送能夠有效抑制腫瘤EMT，促進腫瘤細胞凋亡，并逆轉(zhuǎn)PDAC特征性的免疫抑制性TME，從而增強抗腫瘤療效。

FFX/SUR/αPD-1-MN可重塑胰腺癌腫瘤微環(huán)境并增強抗腫瘤療效

結(jié)論

03

本研究的關鍵進展在于實現(xiàn)了時空可控的藥物釋放、持續(xù)的腫瘤內(nèi)藥物滯留，并通過化療-靶向-免疫治療協(xié)同作用，策略性整合了FFX/SUR/αPD-1的抗腫瘤機制。本研究為胰腺導管腺癌（PDAC）提供了一種高效且低毒性的綜合治療新范式。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76478

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