T細(xì)胞耗竭，免疫治療天花板！

T細(xì)胞耗竭是T細(xì)胞 在長期抗原刺激、腫瘤微環(huán)境壓迫、代謝壓力和抑制性信號下，一步步功能下降的狀態(tài)。

這時(shí)T細(xì)胞殺傷和增殖下降，IFN-γ、TNF、IL-2等細(xì)胞因子分泌下降。

對免疫治療說就有麻煩了！ 無論P(yáng)D-1還是CAR-T，再到雙抗、三抗，背后沖上去干活的都是T細(xì)胞。

T細(xì)胞耗竭

腫瘤大多長期存在，抗原持續(xù)刺激，炎癥和免疫抑制信號也持續(xù)在。

T細(xì)胞每天被刺激、被拉去干活，還要在缺氧、低糖、高乳酸、Treg、MDSC、抑制性細(xì)胞因子環(huán)境里苦苦煎熬。

久了就累了，進(jìn)入耗竭狀態(tài)。

早期耗竭T細(xì)胞還有一定可塑性，在PD-1阻斷后恢復(fù)一定狀態(tài)。

但耗竭后期T細(xì)胞就沒那么樂觀了。

這階段T細(xì)胞抑制性受體更多，細(xì)胞因子分泌更差，殺傷和增殖潛力更低。

不好再被改造回年輕態(tài)了～

研究發(fā)現(xiàn)耗竭T細(xì)胞有自己的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，特有的表觀遺傳圖譜及自有的代謝特征。

也就是說耗竭T細(xì)胞已完全變了，就像人不能返老還童一樣！

很難再恢復(fù)成年輕、能打、能擴(kuò)增的戰(zhàn)士了！

PD-1剎車松了，但車沒勁兒了！

PD-1是理解T細(xì)胞耗竭最好的入口。

如果T細(xì)胞只是被暫時(shí)踩剎車，那PD-1阻斷就有機(jī)會讓它重新活過來。

可如果T細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)，那問題就不是簡單松剎車。

某些情況下PD-1高表達(dá)可能是T細(xì)胞已被長期刺激過，處在耗竭軌跡上。

既可能代表有免疫反應(yīng)，也可能代表這批T細(xì)胞快不行了。這是很多PD-1治療里易被忽略的一層。

PD-1高表達(dá)≠對PD-1抗體敏感。

也是為什么同樣是PD-1陽性T細(xì)胞，有些能被拉起來，有些卻白扯。

到臨床，患者不響應(yīng)PD-1，不一定是藥不行，也不一定是PD-L1檢測做錯了，可能是腫瘤里或外周能被動員的T細(xì)胞庫太差。

有些患者初期響應(yīng)，后面又進(jìn)展，可能是早期有一批耗竭前T細(xì)胞能頂上；隨著抗原壓力持續(xù)存在，T細(xì)胞被推向更深的耗竭，最終頂不住了。

聯(lián)合治療也是同樣的道理，有些適應(yīng)癥成功，有些不溫不火。

原因可能不是概念不對，而是沒解決T細(xì)胞功能問題。

如果T細(xì)胞處在可塑階段，合理組合可能有用。如果T細(xì)胞已終端耗竭，或腫瘤微環(huán)境不允許T細(xì)胞進(jìn)去，再多加幾個(gè)藥也未必能把療效堆出來。

所以，從 PD-1經(jīng)驗(yàn)看，免疫治療不能只看原理，還要看T細(xì)胞本身有沒有繼續(xù)作戰(zhàn)的能力。

強(qiáng)行讓T細(xì)胞干活，容易搞廢！

這說的就是細(xì)胞治療和TCE了！

CAR-T把T細(xì)胞拿出來改造，裝上識別腫瘤抗原的CAR再輸回病人。

TCE一頭抓腫瘤抗原，一頭抓CD3，把T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉到一起。

這兩個(gè)藥的底層邏輯都是讓T細(xì)胞更直接地殺腫瘤。

問題也就來了。

T細(xì)胞不是機(jī)器，不能只讓它干活，不考慮耗竭。

CAR-T進(jìn)入體內(nèi)后，如果面對高腫瘤負(fù)荷，抗原刺激就非常強(qiáng)。

短期看是好事，CAR-T被激活、擴(kuò)增、殺傷。但如果刺激太強(qiáng)、太久，CAR-T就可能走向耗竭。

耗竭后的CAR-T殺傷就大打折扣了～

所以現(xiàn)在CAR-T項(xiàng)目對CAR的設(shè)計(jì)有很高要求，Tonic signaling、共刺激分子選擇等，都直接和CAR-T是否很快進(jìn)入耗竭狀態(tài)相關(guān)。

TCE也一樣。

TCE把患者體內(nèi)已有T細(xì)胞拉去殺腫瘤。

如果患者T cell庫足夠好，TCE就有機(jī)會把這些細(xì)胞調(diào)動起來。

如果患者經(jīng)多線治療，T細(xì)胞數(shù)量少、耗竭重、功能差，那TCE再厲害也白搭。

更重要的是TCE通過CD3激活T細(xì)胞。

信號如果太強(qiáng)，可能帶來CRS等安全性問題，而且T細(xì)胞被持續(xù)刺激會加速耗竭。

很多TCE強(qiáng)調(diào)Affinity、Avidity，CD3 arm的強(qiáng)弱，這些固然重要，但TCE是合理調(diào)動T細(xì)胞，還是粗暴透支T細(xì)胞呢？

尤其雙抗三抗越來越卷，都想做得更強(qiáng)、更復(fù)雜、有差異化。

可T細(xì)胞不是拉得越狠越好。過強(qiáng)激活可能把療效和毒性一起拉上來，更快推向功能衰竭。

所以 別把T細(xì)胞當(dāng)一次性耗材，它 不是無限資源，越依賴T細(xì)胞作為執(zhí)行者，越要尊重它的體能、狀態(tài)和分化命運(yùn)。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)一步，不僅能回答有沒有T細(xì)胞，也要回答是有什么狀態(tài)的T細(xì)胞。

激活免疫、殺傷腫瘤、協(xié)同增效，但說不清T細(xì)胞會不會耗竭，也說不清長期療效靠什么維持，已經(jīng)是過去式了。

分層耗竭管理

講到這，很多人會想既然T細(xì)胞耗竭不好，那逆轉(zhuǎn)耗竭不就完了？

但耗竭不是一個(gè)單點(diǎn)開關(guān)，把某個(gè)分子關(guān)掉就從老年?duì)顟B(tài)回到青春！

強(qiáng)行刺激只能帶來短暫功能恢復(fù)，甚至可能讓它更快死亡。

靠譜的思路是把耗竭分層管理。

首先治療前判斷T細(xì)胞情況，哪些患者T細(xì)胞還有救。

這里可以看外周T細(xì)胞數(shù)量和比例、CD8 T細(xì)胞的分化狀態(tài)；PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT的表達(dá)；細(xì)胞因子釋放；等等～

這些指標(biāo)組合起來就能形成T細(xì)胞評估體系。

科學(xué)的幫臨床進(jìn)行 患者分層， 減少噪音，幫失敗項(xiàng)目找亞組，講清該用在哪些人身上。

第二是降腫瘤負(fù)荷，不要讓T細(xì)胞一上來就打地獄難度。

腫瘤負(fù)荷越高，T細(xì)胞的持續(xù)刺激越強(qiáng)，耗竭壓力越大。

腫瘤負(fù)荷降下來，抗原壓力下來，把微環(huán)境稍微松動一下，再讓T細(xì)胞上場，比一開始就讓T細(xì)胞硬剛一座大山更合理。

第三是工程化控制T細(xì)胞命運(yùn)。

這對CAR-T、TCR-T、TCE都適用。

CAR-T設(shè)計(jì)不能只追求激活強(qiáng)度，要把信號調(diào)到合適區(qū)間！

CMC也一樣，擴(kuò)增倍數(shù)、成功率和成本是一方面。但從療效看，細(xì)胞產(chǎn)品的表型也很關(guān)鍵。

生產(chǎn)出的是短命效應(yīng)細(xì)胞，還是保留記憶、干性的細(xì)胞，后面臨床表現(xiàn)完全不同。

TCE也是類似邏輯。

CD3和腫瘤抗原結(jié)合的親和力調(diào)控、分子價(jià)態(tài)、半衰期、給藥節(jié)奏等，都會影響T細(xì)胞激活方式。

太猛的TCE短期數(shù)據(jù)好看，但長期能不能維持，安全性ok不ok，T細(xì)胞會不會被快速消耗，都要打問號。

結(jié)語：免疫治療下半場，拼的是T細(xì)胞能不能撐到最后

免疫治療伊始解決的是怎么讓T細(xì)胞看到腫瘤、靠近腫瘤、殺掉腫瘤。

但 腫瘤是長期戰(zhàn)，T細(xì)胞不是無限續(xù)航。

把它叫上戰(zhàn)場，它會殺，也會累，會被抑制，會被代謝環(huán)境拖垮，會在慢性抗原刺激下走向耗竭。

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