物理學(xué)報(bào)告：高階腦網(wǎng)絡(luò)研究方法綜述

導(dǎo)語

過去二十多年，fMRI 腦網(wǎng)絡(luò)研究最常見的做法，是把腦區(qū)看作節(jié)點(diǎn)，兩個(gè)腦區(qū)之間的相關(guān)性看作邊。這個(gè)框架極大推動(dòng)了網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)科學(xué)，但也默認(rèn)了一個(gè)很強(qiáng)的隱含假設(shè)：大腦的功能互動(dòng)都可以拆成兩兩連接。

這篇 Physics Reports 綜述指出，這個(gè)假設(shè)可能過于簡單。許多認(rèn)知過程并不是兩個(gè)腦區(qū)單獨(dú)“連上線”就能解釋，而可能需要多個(gè)腦區(qū)同時(shí)參與、相互調(diào)制后才出現(xiàn)新的功能。這樣的關(guān)系被稱為高階相互作用（higher-order interactions, HOIs）。

這篇論文最重要的觀點(diǎn)是：傳統(tǒng)功能連接主要描述兩個(gè)腦區(qū)之間的統(tǒng)計(jì)依賴；高階相互作用試圖捕捉三個(gè)或更多腦區(qū)共同參與、且不能被兩兩連接簡單還原的功能組織。

關(guān)鍵詞：高階網(wǎng)絡(luò)，腦網(wǎng)絡(luò)

小k丨作者

迷穹之下丨來源

為什么“兩兩連接”不夠？

傳統(tǒng) fMRI 功能連接通常這樣做：

1. 把大腦分成許多 ROI；

2. 提取每個(gè) ROI 的 BOLD 時(shí)間序列；

3. 計(jì)算任意兩個(gè) ROI 之間的相關(guān)性；

4. 得到一張節(jié)點(diǎn)—邊組成的網(wǎng)絡(luò)圖。

這個(gè)方法簡單、直觀、可解釋，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、注意網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)、模塊化結(jié)構(gòu)和樞紐節(jié)點(diǎn)等重要規(guī)律。

但它的問題在于：它默認(rèn)復(fù)雜系統(tǒng)可以由兩兩關(guān)系拼起來。

舉個(gè)簡單例子。假設(shè) A、B、C 三個(gè)腦區(qū)都相關(guān)，可能有兩種完全不同的情況：

• 它們只是被同一個(gè)外部因素共同驅(qū)動(dòng)，所以兩兩都相關(guān)；

• 它們?nèi)咄瑫r(shí)參與時(shí)，才出現(xiàn)一個(gè)新的功能狀態(tài)，例如多感覺整合、決策或意識(shí)內(nèi)容綁定。

在普通圖模型里，這兩種情況都可能只是一個(gè)三角形。但在高階相互作用框架中，后者可能被看作一個(gè)真正的“三體相互作用”。

這正是作者想強(qiáng)調(diào)的核心區(qū)別。

圖 1｜從普通圖到超圖：為什么三條邊不等于一個(gè)三體相互作用？

普通圖：只能畫兩兩邊

如果把所有關(guān)系都拆成兩兩邊，就得到傳統(tǒng)圖。這樣做最大的優(yōu)點(diǎn)是簡單，但缺點(diǎn)也很明顯：原始數(shù)據(jù)里“a、b、c 三者一起互動(dòng)”的信息，會(huì)被拆成 a-b、b-c、a-c 三條邊。

這會(huì)讓我們無法判斷：

這里究竟是三條獨(dú)立邊，還是一個(gè)不可拆分的三體功能單元？

motif 和 clique：比普通邊復(fù)雜，但仍不等于真正高階

motif 和 clique。Clique 是完全連接子圖，例如三個(gè)節(jié)點(diǎn)兩兩相連形成三角形。

但 clique 仍然來自兩兩邊。它可以提示局部密集連接，卻不能保證存在真正的三體相互作用。

單純形和超邊：直接把“群體互動(dòng)”作為基本單元

• 2-simplex 可以表示三個(gè)節(jié)點(diǎn)共同參與的相互作用；

• 3-simplex 可以表示四個(gè)節(jié)點(diǎn)共同參與的相互作用；

• 超邊則更一般，可以直接把任意多個(gè)節(jié)點(diǎn)包在同一個(gè)互動(dòng)單元里。

單純復(fù)形有一個(gè)很強(qiáng)的閉包條件：如果 A、B、C 構(gòu)成一個(gè)三體單純形，那么 A-B、A-C、B-C 這些子關(guān)系也默認(rèn)存在。

超圖更自由：它允許 A、B、C 作為一個(gè)整體發(fā)生相互作用，但不要求每一對(duì)都顯著相關(guān)。

圖 1 表明：傳統(tǒng)圖適合描述兩兩連接；如果要描述“多個(gè)腦區(qū)作為一個(gè)整體共同參與”的關(guān)系，通常需要單純復(fù)形或超圖這樣的高階表示。

圖 2｜怎樣把 fMRI 相關(guān)矩陣變成“單純復(fù)形”？

圖 2 解釋了一個(gè)常用操作：clique complex construction（團(tuán)復(fù)形構(gòu)建）。

圖 2a：從時(shí)間序列到相關(guān)矩陣，再到復(fù)形

第一步，研究者把大腦分區(qū)，提取每個(gè) ROI 的 BOLD 時(shí)間序列。

第二步，計(jì)算 ROI 兩兩之間的相關(guān)，得到功能連接矩陣。

第三步，設(shè)定閾值，把相關(guān)性強(qiáng)于閾值的區(qū)域?qū)ΡＡ粝聛恚纬善胀▓D。

第四步，尋找圖中所有 clique。比如三個(gè)節(jié)點(diǎn)兩兩相連，就形成一個(gè)三角形；四個(gè)節(jié)點(diǎn)兩兩相連，就形成一個(gè)四面體。

圖 2b：普通圖只看邊，單純復(fù)形可以看“填滿的三角形”和“四面體”

左邊是傳統(tǒng)圖，右邊是單純復(fù)形。

黃色三角形表示三個(gè)腦區(qū)共同構(gòu)成的 2-simplex，藍(lán)色四面體表示四個(gè)腦區(qū)共同構(gòu)成的 3-simplex。

需要注意

這種方法依賴閾值選擇。如果閾值太低，容易把噪聲邊也納入；閾值太高，網(wǎng)絡(luò)會(huì)被切碎。

因此，后文的持久同調(diào)就很重要：它不只看一個(gè)閾值，而是看拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)是否能跨多個(gè)閾值持續(xù)存在。

圖 2 告訴我們，clique complex 是把傳統(tǒng)相關(guān)矩陣升級(jí)為高階拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的一種橋梁，但它繼承了傳統(tǒng)兩兩相關(guān)和閾值選擇的限制。因此，它更適合被理解為一種“高階拓?fù)浔硎尽保荒軉为?dú)證明每一個(gè)填充三角形都對(duì)應(yīng)不可還原的三體神經(jīng)機(jī)制。

表 1｜三種腦網(wǎng)絡(luò)表示方式的差別

這張表可以作為 Fig. 1 和 Fig. 2 的補(bǔ)充說明。

普通圖的基本單位是邊，只能表示兩個(gè)腦區(qū)之間的關(guān)系。超圖的基本單位是超邊，一條超邊可以連接三個(gè)、四個(gè)甚至更多腦區(qū)，而且不要求這些腦區(qū)之間每一對(duì)都顯著相連。單純復(fù)形的基本單位是單純形，也能表示多腦區(qū)關(guān)系，但它有閉包條件：只要一個(gè)三角形被填滿，它的三條邊就默認(rèn)屬于這個(gè)結(jié)構(gòu)。

這一區(qū)別直接影響解釋。用超圖時(shí)，我們可以說“這些腦區(qū)作為一個(gè)群體被放進(jìn)同一條超邊”。用單純復(fù)形時(shí)，我們還同時(shí)默認(rèn)了這個(gè)群體內(nèi)部的低階子關(guān)系也存在。二者都能服務(wù)于高階腦網(wǎng)絡(luò)研究，但假設(shè)不同、適用問題也不同。

表 1 說明，高階腦網(wǎng)絡(luò)不是一種單一模型。選擇普通圖、超圖還是單純復(fù)形，本質(zhì)上是在選擇不同的生物學(xué)和數(shù)學(xué)假設(shè)。

圖 3｜高階網(wǎng)絡(luò)怎樣被編碼？

高階相互作用如何編碼成矩陣或張量？

incidence matrix：誰屬于哪個(gè)高階關(guān)系？

在超圖中，incidence matrix 的行是節(jié)點(diǎn)，列是超邊。某個(gè)節(jié)點(diǎn)屬于某條超邊，就記為 1；否則記為 0。

這類似一個(gè)“成員表”：哪些腦區(qū)一起構(gòu)成某個(gè)高階互動(dòng)單元。

在單純復(fù)形中，incidence matrix 還會(huì)記錄不同維度單純形之間的邊界關(guān)系，例如一條邊屬于哪個(gè)三角形。

adjacency tensor / hypermatrix：高階版鄰接矩陣

普通圖用二維鄰接矩陣表示 A 和 B 有沒有邊。

高階網(wǎng)絡(luò)需要更高維的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。例如三體相互作用可以用三維張量表示，四體相互作用可以用四維張量表示。

高階方法不僅是換一種畫圖方式，而是要讓算法能處理：

• 哪些腦區(qū)共同形成一個(gè)三體相互作用；

• 哪些邊共同形成一個(gè)高階模式；

• 不同維度的結(jié)構(gòu)如何互相連接。

圖 3 表明：高階腦網(wǎng)絡(luò)可以被嚴(yán)格編碼為矩陣和張量，從而進(jìn)入統(tǒng)計(jì)建模、拓?fù)浞治龊蜋C(jī)器學(xué)習(xí)。

圖 4｜持久同調(diào)：不要只問“有沒有洞”，還要問“這個(gè)洞能活多久”

圖 4 展示了一個(gè)概念：persistent homology，持久同調(diào)。

什么是過濾？

在 fMRI 功能連接中，閾值選擇非常麻煩。

如果閾值設(shè)得很嚴(yán)格，只保留最強(qiáng)連接，網(wǎng)絡(luò)很稀疏；如果閾值逐漸放寬，更多邊、三角形和高維結(jié)構(gòu)會(huì)加入。

這個(gè)從稀疏到密集逐步生成結(jié)構(gòu)的過程，叫作過濾。

條形是什么意思？

圖下方的條形記錄不同拓?fù)涮卣鞯摹俺錾焙汀八劳觥薄?/p>

• H0 表示連通分量；

• H1 表示環(huán)；

• H2 表示二維空腔。

一條橫線越長，說明這個(gè)拓?fù)涮卣髟诟鼘挼拈撝捣秶鷥?nèi)存在。

對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)有什么意義？

如果某個(gè)環(huán)或空腔只在很窄的閾值下出現(xiàn)，可能只是噪聲或閾值偶然性。如果它能跨很多閾值持續(xù)存在，就更可能反映穩(wěn)健的網(wǎng)絡(luò)組織。

持久同調(diào)用“跨閾值是否穩(wěn)定”來緩解功能連接分析中任意選閾值的問題。

圖 5｜高階拉普拉斯：先給邊和三角形規(guī)定方向，再計(jì)算“節(jié)點(diǎn)—邊—面”的關(guān)系

如果腦網(wǎng)絡(luò)里不只有節(jié)點(diǎn)和邊，還有三腦區(qū)共同構(gòu)成的“填充三角形”，我們?cè)鯓影堰@種高階結(jié)構(gòu)寫成可以計(jì)算的矩陣？

先看這個(gè)復(fù)形。它有 5 個(gè)節(jié)點(diǎn)：a, b, c, d, e

有 6 條有方向的邊：[a,b], [b,c], [a,c], [c,d], [a,d], [c,e]

還有 1 個(gè)填充三角形，也就是一個(gè) 2-simplex：[a,b,c]

這里的“填充三角形”很重要。它不是三條邊圍成的空洞，而是表示 a、b、c 三個(gè)節(jié)點(diǎn)共同形成一個(gè)高階單元。

圖 5A：為什么邊上有箭頭？為什么三角形里有一條順時(shí)針弧線？

圖 5A 給這個(gè)單純復(fù)形規(guī)定了方向，論文稱為 lexicographic orientation，也就是按節(jié)點(diǎn)字母順序誘導(dǎo)出的方向。

對(duì)邊來說，方向很直觀：

[a,b] 表示 a → b

[b,c] 表示 b → c

[a,c] 表示 a → c

[c,d] 表示 c → d

[a,d] 表示 a → d

[c,e] 表示 c → e

對(duì)三角形[a,b,c]來說，方向由它的邊界決定：

?[a,b,c] = [b,c] - [a,c] + [a,b]

也就是說，沿著三角形邊界走時(shí)，可以寫成：

a → b → c → a

因?yàn)?code>[a,c]這條邊本身的規(guī)定方向是a → c，但三角形邊界最后一步要從c → a回來，所以[a,c]在三角形邊界里帶負(fù)號(hào)。

圖 A 中三角形內(nèi)部的順時(shí)針弧線，就是說這個(gè)填充三角形的方向被規(guī)定為沿a → b → c → a走一圈。這個(gè)順時(shí)針方向沒有生物學(xué)含義，不是說腦信號(hào)真的順時(shí)針流動(dòng)；它只是為了讓后面的邊界矩陣和拉普拉斯計(jì)算有一致的正負(fù)號(hào)。換一套方向也可以，但必須全圖保持一致。

圖 5B：B1 是“邊到節(jié)點(diǎn)”的邊界矩陣

圖 5B 的矩陣叫B1。它描述每條邊由哪兩個(gè)節(jié)點(diǎn)構(gòu)成。

它的：

行 = 節(jié)點(diǎn) a, b, c, d, e

列 = 邊 [a,b], [b,c], [a,c], [c,d], [a,d], [c,e]

矩陣中的數(shù)字含義是：

-1：這個(gè)節(jié)點(diǎn)是該有向邊的起點(diǎn)

+1：這個(gè)節(jié)點(diǎn)是該有向邊的終點(diǎn)

0 或空白：這個(gè)節(jié)點(diǎn)不在這條邊上

例如第一列[a,b]表示a → b，所以：

a 行是 -1

b 行是 +1

其他節(jié)點(diǎn)是 0

再看[c,e]，它表示c → e，所以：

c 行是 -1

e 行是 +1

其他節(jié)點(diǎn)是 0

因此，B1 不是在表示“負(fù)相關(guān)”或“正相關(guān)”，也不是興奮和抑制。這里的-1和+1只是方向符號(hào)：起點(diǎn)記為-1，終點(diǎn)記為+1。

如果把這個(gè)矩陣用于腦網(wǎng)絡(luò)，可以把它理解成一種“節(jié)點(diǎn)—連接關(guān)系表”：每條連接從哪個(gè)節(jié)點(diǎn)出發(fā)、到哪個(gè)節(jié)點(diǎn)結(jié)束。方向本身通常是人為規(guī)定的計(jì)算方向，不一定等同于真實(shí)因果方向。

圖 5C：B2 是“三角形到邊”的邊界矩陣

圖 5C 的矩陣叫B2。它描述一個(gè)二維單純形，也就是填充三角形[a,b,c]，由哪些邊構(gòu)成。

它的：

行 = 邊 [a,b], [b,c], [a,c], [c,d], [a,d], [c,e]

列 = 三角形 [a,b,c]

因?yàn)閳D中只有一個(gè)填充三角形，所以 B2 只有一列。

三角形[a,b,c]的邊界是：

?[a,b,c] = [b,c] - [a,c] + [a,b]

所以 B2 這一列就是：

[a,b]：+1

[b,c]：+1

[a,c]：-1

[c,d]：0

[a,d]：0

[c,e]：0

為什么[a,c]是-1？因?yàn)?code>[a,c]這條邊本身規(guī)定為a → c，但三角形邊界方向要從c → a回來，與邊自己的方向相反，所以記為-1。

因此，B2 的+1/-1含義是：

+1：這條邊屬于該三角形邊界，且方向與三角形邊界一致

-1：這條邊屬于該三角形邊界，但方向與三角形邊界相反

0：這條邊不屬于這個(gè)三角形

論文也明確說明，邊界矩陣Bk的行對(duì)應(yīng)(k-1)維單純形，列對(duì)應(yīng)k維單純形；元素為+1、-1或0，分別表示方向一致、方向相反或沒有包含關(guān)系。

圖 5D：L0 是普通圖拉普拉斯，作用在節(jié)點(diǎn)上

圖 5D 構(gòu)造的是：

它作用在節(jié)點(diǎn)上，所以行和列都是：

a, b, c, d, e

計(jì)算出來的 L0 等價(jià)于普通圖論里的：

其中D是度矩陣，A是鄰接矩陣。

因此，L0 的元素可以這樣讀：

• 對(duì)角線數(shù)字 = 這個(gè)節(jié)點(diǎn)連接了多少條邊

• 非對(duì)角線 -1 = 這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間有一條邊

• 非對(duì)角線 0 = 這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間沒有邊

例如：

a 連接 b、c、d，所以 L0(a,a)=3

b 連接 a、c，所以 L0(b,b)=2

c 連接 a、b、d、e，所以 L0(c,c)=4

e 只連接 c，所以 L0(e,e)=1

而a與b相連，所以L0(a,b)=-1；a與e不相連，所以對(duì)應(yīng)位置是 0。

這里的-1不是負(fù)相關(guān)，而是圖拉普拉斯里的標(biāo)準(zhǔn)寫法：表示兩個(gè)節(jié)點(diǎn)相鄰。它服務(wù)于擴(kuò)散、平滑和譜分析。例如如果某個(gè)節(jié)點(diǎn)信號(hào)與鄰居差別很大，L0 會(huì)把這種差異凸顯出來。

圖 5E：L1 是邊上的拉普拉斯，作用對(duì)象不再是節(jié)點(diǎn)，而是“邊”

圖 5E 是這張圖最容易被讀漏的部分。

它構(gòu)造的是：

它的行和列不再是節(jié)點(diǎn)，而是 6 條邊：

[a,b], [b,c], [a,c], [c,d], [a,d], [c,e]

也就是說，L1 不是問“節(jié)點(diǎn) a 和節(jié)點(diǎn) b 是否相鄰”，而是問：

邊與邊之間如何相鄰？一條連接和另一條連接之間是否通過共同節(jié)點(diǎn)或共同三角形發(fā)生關(guān)系？

L1 有兩部分。

第一部分是 ：

它來自節(jié)點(diǎn)層面，表示兩條邊是否共享同一個(gè)節(jié)點(diǎn)。比如[a,b]和[a,d]都連到節(jié)點(diǎn) a，所以它們?cè)谶@一項(xiàng)中有關(guān)。

第二部分是 ：

它來自三角形層面，表示兩條邊是否共同屬于同一個(gè)填充三角形。比如[a,b]、[b,c]、[a,c]都屬于三角形[a,b,c]，所以它們?cè)谶@一項(xiàng)中有關(guān)。

L1 矩陣中的正負(fù)號(hào)也來自方向。粗略地說：

• 正號(hào)：兩條邊在共享節(jié)點(diǎn)或共享三角形中的方向關(guān)系一致

• 負(fù)號(hào)：兩條邊在共享節(jié)點(diǎn)或共享三角形中的方向關(guān)系相反

• 0：沒有關(guān)系，或來自節(jié)點(diǎn)和三角形的兩種關(guān)系相互抵消

例如[a,b]和[b,c]：

• 它們共享節(jié)點(diǎn) b；

• 在節(jié)點(diǎn) b 上，[a,b]是進(jìn)入 b，[b,c]是離開 b，因此節(jié)點(diǎn)層面的符號(hào)相反；

• 它們又共同屬于三角形[a,b,c]，且在三角形邊界方向里都是正向；

• 兩部分加起來會(huì)抵消，所以 L1 中對(duì)應(yīng)位置為 0。

再看[a,b]和[a,d]：

• 它們共享節(jié)點(diǎn) a；

• 兩條邊都從 a 出發(fā)；

• 它們不共同屬于同一個(gè)填充三角形；

• 所以 L1 中對(duì)應(yīng)位置為正值。

這說明 L1 不是普通鄰接矩陣，而是帶方向符號(hào)的“邊—邊關(guān)系算子”。

它的意義是：如果我們把信號(hào)放在“邊”上，例如把每條功能連接的瞬時(shí)強(qiáng)度、共波動(dòng)或信息流看作一個(gè)變量，L1 就可以描述這些邊信號(hào)如何通過共享腦區(qū)和高階結(jié)構(gòu)相互擴(kuò)散、耦合或分解。

圖 5F：L2 作用在二維單純形上；這里只有一個(gè)三角形，所以結(jié)果只是 3

圖 5F 構(gòu)造的是：

在完整公式中，二維拉普拉斯一般可以寫成：

但這個(gè)玩具復(fù)形里沒有三維單純形，也就是沒有四面體，所以沒有B3項(xiàng)，只剩下B2?B2。

又因?yàn)閳D中只有一個(gè)填充三角形[a,b,c]，所以 L2 不是一個(gè)大矩陣，而只是一個(gè)標(biāo)量。

B2 這一列有三個(gè)非零元素：

+1, +1, -1

所以：

L2 = (+1)^2 + (+1)^2 + (-1)^2 = 3

這個(gè)3可以直觀理解為：這個(gè)二維單純形有 3 條邊界邊。

如果圖中有很多填充三角形，那么 L2 就會(huì)變成一個(gè)“三角形—三角形”的矩陣，用來描述不同二維單純形之間如何通過共享邊發(fā)生關(guān)系。

這張圖和高階腦網(wǎng)絡(luò)有什么關(guān)系？

可以這樣理解：

• 節(jié)點(diǎn) = 腦區(qū)

• 邊 = 兩個(gè)腦區(qū)之間的功能連接

• 填充三角形 = 三個(gè)腦區(qū)共同構(gòu)成的高階功能單元

• B1 = 記錄“連接由哪些腦區(qū)構(gòu)成”

• B2 = 記錄“三腦區(qū)單元由哪些連接圍成”

• L0 = 節(jié)點(diǎn)層面的擴(kuò)散/同步/譜分析

• L1 = 連接層面的擴(kuò)散/同步/譜分析

• L2 = 三腦區(qū)單元層面的擴(kuò)散/同步/譜分析

因此，圖 5 告訴我們：

當(dāng)我們承認(rèn)腦網(wǎng)絡(luò)中可能存在高階結(jié)構(gòu)后，數(shù)學(xué)分析對(duì)象也必須隨之升級(jí)。傳統(tǒng)圖拉普拉斯 L0 只能處理節(jié)點(diǎn)信號(hào)；高階拉普拉斯 L1、L2 則允許我們處理邊上的信號(hào)和三角形上的信號(hào)。

這也是為什么它和 edge functional connectivity、拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析、Q-analysis 等后續(xù)方法有關(guān)：它們都在嘗試把腦網(wǎng)絡(luò)分析從“腦區(qū)—腦區(qū)”提升到“連接—連接”甚至“多腦區(qū)單元—多腦區(qū)單元”。

圖 6｜CBF 反應(yīng)很強(qiáng)，BOLD 反應(yīng)較弱且更慢

圖 6 比較了 腦血流（CBF） 和 BOLD 對(duì)同一短暫運(yùn)動(dòng)刺激的響應(yīng)。

藍(lán)線：腦血流反應(yīng)

手指敲擊后，局部腦區(qū)血流迅速上升，為活躍神經(jīng)組織提供氧氣和葡萄糖。

紅線：BOLD 反應(yīng)

BOLD 信號(hào)來自血氧狀態(tài)變化。神經(jīng)活動(dòng)增加時(shí)，腦血流增加通常超過氧耗增加，導(dǎo)致局部脫氧血紅蛋白減少，從而使 MR 信號(hào)增強(qiáng)。

為什么紅線弱一些、慢一些？

因?yàn)?BOLD 是神經(jīng)活動(dòng)經(jīng)過神經(jīng)血管耦合和血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)換后的間接反映。它通常在刺激后延遲出現(xiàn)，并在數(shù)秒內(nèi)達(dá)到峰值。

圖 6 表明：fMRI 的 BOLD 信號(hào)不是神經(jīng)活動(dòng)的即時(shí)電信號(hào)，而是血流、氧耗和血氧變化共同形成的間接指標(biāo)。

圖 7｜神經(jīng)血管耦合不是一條線，而是一個(gè)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)

圖 7 展示了 neurovascular coupling，神經(jīng)血管耦合。

關(guān)鍵細(xì)胞類型

圖中包含神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞。

這些細(xì)胞共同構(gòu)成神經(jīng)血管單元。神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)后，它們通過谷氨酸、ATP/ADP、一氧化氮、前列腺素、鉀離子等信號(hào)調(diào)節(jié)血管舒縮。

星形膠質(zhì)細(xì)胞為什么重要？

星形膠質(zhì)細(xì)胞的血管足包裹毛細(xì)血管和小血管，參與神經(jīng)元與血管之間的信息傳遞，也幫助維持血腦屏障功能。

圖 7 告訴我們：BOLD 信號(hào)背后不是“神經(jīng)元一放電，血管就簡單擴(kuò)張”，而是一套復(fù)雜的細(xì)胞—血管耦合系統(tǒng)。

圖 8｜經(jīng)典模型：神經(jīng)活動(dòng)增加，血流上升更多，BOLD 變強(qiáng)

基本鏈條

局部神經(jīng)元激活后，需要更多 ATP。ATP 主要來自葡萄糖氧化代謝，因此氧氣和葡萄糖消耗上升。代謝物和血管活性因子促使局部血管擴(kuò)張，腦血流增加。

BOLD 的“反直覺”之處

雖然神經(jīng)活動(dòng)消耗氧氣，但血流增加往往超過氧耗增加。因此激活區(qū)域的血氧水平反而上升，脫氧血紅蛋白減少，BOLD 信號(hào)增強(qiáng)。

圖 8 說明：BOLD 正信號(hào)并不是因?yàn)樯窠?jīng)元“消耗了更多氧氣”本身，而是因?yàn)檠鞴?yīng)的增加超過了氧耗增加。

圖 9｜MRI 機(jī)器如何把人體信號(hào)編碼成圖像？

圖 9 是 MRI 的硬件與采集原理圖。

主磁場 B0

主磁體讓體內(nèi)氫質(zhì)子產(chǎn)生凈磁化方向。

射頻脈沖 B1

射頻線圈發(fā)出特定頻率的 RF 脈沖，把質(zhì)子磁化矢量“打偏”。當(dāng)質(zhì)子回到平衡狀態(tài)時(shí)，會(huì)發(fā)出可檢測信號(hào)。

梯度線圈

梯度線圈讓不同空間位置具有不同的頻率或相位，從而實(shí)現(xiàn)空間定位。

TR 和 TE 決定圖像對(duì)比

圖像不是天然就有 T1、T2 或 T2* 對(duì)比。研究者通過調(diào)整重復(fù)時(shí)間 TR 和回波時(shí)間 TE，讓不同組織特性被突出顯示。

圖 9 表明，MRI 的圖像來自磁化、激發(fā)、空間編碼和信號(hào)重建；fMRI 則是在這個(gè)框架中專門利用 T2* 對(duì)血氧變化的敏感性。

圖 10｜同一顆腦，用不同權(quán)重看見不同組織特性

圖 10 展示三種常見 MRI 圖像：

• 質(zhì)子密度加權(quán)；

• T1 加權(quán)；

• T2 加權(quán)。

因?yàn)椴煌M織的 T1、T2 和質(zhì)子密度不同。通過選擇不同 TR 和 TE，圖像會(huì)更強(qiáng)調(diào)某一種組織參數(shù)。

和 fMRI 的關(guān)系

BOLD-fMRI 主要使用 T2* 加權(quán)，因?yàn)槊撗跹t蛋白會(huì)引起局部磁場不均勻，影響 T2* 信號(hào)。

圖 11｜k-space：MRI 不是直接拍圖，而是先采樣頻域再重建

圖 11 解釋 MRI 圖像重建。

k-space 是什么？

MRI 直接采到的不是圖像，而是頻率空間中的數(shù)據(jù)，稱為 k-space。

如何變成圖像？

通過逆傅里葉變換，k-space 數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換到圖像空間，得到每個(gè)體素的信號(hào)強(qiáng)度。

體素大小由什么決定？

一個(gè) 3D 腦體積由許多 2D 切片組成。體素大小由視野、矩陣大小和切片厚度決定。

圖 12｜fMRI 數(shù)據(jù)是一串 3D 腦圖像每個(gè) TR 得到一個(gè) 3D 腦體積

fMRI 掃描不是只拍一張圖，而是在數(shù)分鐘內(nèi)不斷采集 3D 腦圖像。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)應(yīng)一個(gè) volume。

每個(gè)體素都有一條時(shí)間序列

同一體素在不同時(shí)間點(diǎn)的信號(hào)強(qiáng)度變化，構(gòu)成 BOLD 時(shí)間序列。

從體素到 ROI

實(shí)際功能連接分析通常不會(huì)直接使用每個(gè)體素，而是把體素按腦區(qū)平均，得到每個(gè) ROI 的時(shí)間序列。

功能連接與高階相互作用的輸入，最終都來自這些隨時(shí)間變化的 BOLD 序列。

圖 13｜傳統(tǒng)功能連接的工具箱：從假設(shè)驅(qū)動(dòng)到數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)

圖 13 總結(jié)傳統(tǒng)功能連接分析方法。

假設(shè)驅(qū)動(dòng)方法

例如：

• Pearson 相關(guān)；

• 偏相關(guān)；

• 一般線性模型；

• 動(dòng)態(tài)因果建模；

• Granger 因果。

這些方法通常從研究者預(yù)設(shè)的腦區(qū)或模型出發(fā)。

數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法

例如：

• 互信息或轉(zhuǎn)移熵；

• 獨(dú)立成分分析；

• 表征相似性分析；

• 隱馬爾可夫模型；

• 深度學(xué)習(xí)方法。

這些方法更強(qiáng)調(diào)從數(shù)據(jù)中自動(dòng)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)。

傳統(tǒng)功能連接方法已經(jīng)很豐富，但多數(shù)仍以兩兩關(guān)系、低階模式或狀態(tài)分解為核心；高階分析是在這個(gè)基礎(chǔ)上進(jìn)一步追問群體互動(dòng)。

圖 14｜邊功能連接：不只看腦區(qū)怎樣相關(guān)，還看“連接與連接”怎樣相關(guān)

圖 14 介紹 edge functional connectivity，簡稱 eFC。

傳統(tǒng) FC 怎么做？

傳統(tǒng) FC 會(huì)把兩個(gè)腦區(qū)的時(shí)間序列做相關(guān)，得到一個(gè)數(shù)值。

eFC 怎么做？

eFC 不急著把時(shí)間維度平均掉，而是先保留每條邊的瞬時(shí)共波動(dòng)時(shí)間序列。

例如，腦區(qū) i 和 j 的 z-score 時(shí)間序列逐點(diǎn)相乘，得到邊 ij 的時(shí)間序列。腦區(qū) u 和 v 也可以得到邊 uv 的時(shí)間序列。

然后再計(jì)算邊 ij 和邊 uv 兩條邊之間的相關(guān)。

為什么它接近高階？

因?yàn)閮蓷l邊之間的相關(guān)，可能涉及三到四個(gè)腦區(qū)共同變化。例如 i-j 這條連接和 u-v 這條連接同步增強(qiáng)，就提示更大范圍的網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)。

需要注意

eFC 不一定就是“真正不可還原的高階相互作用”。在某些統(tǒng)計(jì)條件下，邊—邊關(guān)系可能仍由低階相關(guān)結(jié)構(gòu)解釋。

eFC 把功能連接從“腦區(qū)之間”推進(jìn)到“連接之間”，讓研究者開始捕捉更復(fù)雜的共波動(dòng)結(jié)構(gòu)。

圖 15｜多元矩：三腦區(qū)、四腦區(qū)同時(shí)波動(dòng)時(shí)，到底意味著什么？

圖 15 解釋multivariate moments（多元矩）。

二階矩

二階矩對(duì)應(yīng)兩個(gè)區(qū)域共同波動(dòng)。兩個(gè)區(qū)域同時(shí)激活或同時(shí)去激活，都可能產(chǎn)生正的二階矩。

三階矩

三階矩涉及三個(gè)區(qū)域。正的三階矩可能表示三個(gè)區(qū)域同時(shí)激活，也可能表示兩個(gè)區(qū)域去激活、另一個(gè)區(qū)域激活等組合。

四階矩

四階矩涉及四個(gè)區(qū)域。它可能表示四個(gè)區(qū)域共同波動(dòng)，也可能表示兩對(duì)區(qū)域之間存在反相關(guān)結(jié)構(gòu)。

為什么這很復(fù)雜？

因?yàn)楦唠A統(tǒng)計(jì)量的解釋不唯一。一個(gè)高階矩可能混合了真正高階關(guān)系和低階相關(guān)的投影。

這也是為什么論文接著討論cumulants（累積量）。累積量的目標(biāo)是提取不能由低階統(tǒng)計(jì)解釋的部分。

高階統(tǒng)計(jì)能看到多腦區(qū)共同波動(dòng)，但必須小心區(qū)分“表面高階”和“真正不可還原的高階”。

圖 16｜部分信息分解：信息是獨(dú)有的、冗余的，還是協(xié)同產(chǎn)生的？

圖 16 是信息論高階分析的核心圖。

獨(dú)有信息

某個(gè)腦區(qū)單獨(dú)提供、其他腦區(qū)沒有的信息。

冗余信息

多個(gè)腦區(qū)都提供了相同或重疊的信息。冗余有助于魯棒性：即使一個(gè)通路受損，另一個(gè)通路也能提供類似信息。

協(xié)同信息

最有意思的是協(xié)同信息。

它指單個(gè)腦區(qū)各自看不出多少信息，但多個(gè)腦區(qū)合在一起才產(chǎn)生信息。經(jīng)典例子類似 XOR 邏輯：單個(gè)輸入不能預(yù)測結(jié)果，兩個(gè)輸入合起來才行。

復(fù)雜認(rèn)知功能往往不是某個(gè)腦區(qū)單獨(dú)完成，而是多個(gè)腦區(qū)共同整合信息。PID 正是試圖量化這種“合起來才有”的部分。

PID 讓高階相互作用不只是“多個(gè)區(qū)域相關(guān)”，而是進(jìn)一步回答：這些區(qū)域是在重復(fù)同一信息，還是共同產(chǎn)生新信息？

圖 17｜冗余和協(xié)同在大腦中可能形成不同的“超網(wǎng)絡(luò)”

圖 17 展示了高階信息分解在真實(shí) fMRI 數(shù)據(jù)中的一種應(yīng)用。

冗余結(jié)構(gòu)

冗余超社區(qū)具有較強(qiáng)雙側(cè)對(duì)稱性，并且與經(jīng)典功能網(wǎng)絡(luò)更接近。

這說明傳統(tǒng)功能連接中看到的許多結(jié)構(gòu)，可能主要反映的是冗余信息。

協(xié)同結(jié)構(gòu)

協(xié)同超社區(qū)也有空間組織，但它與經(jīng)典 Yeo 功能網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)較弱，并出現(xiàn)更明顯的側(cè)化社區(qū)。

這提示協(xié)同信息可能揭示傳統(tǒng) pairwise FC 不容易看到的組織層。

在這個(gè) fMRI 示例中，冗余和協(xié)同呈現(xiàn)出不同的高階社區(qū)結(jié)構(gòu)：冗余結(jié)構(gòu)更貼近經(jīng)典功能網(wǎng)絡(luò)，協(xié)同結(jié)構(gòu)則與傳統(tǒng)雙變量網(wǎng)絡(luò)對(duì)應(yīng)較弱，可能揭示另一層整合組織。

圖 18｜LASSO：在組合爆炸中篩出少數(shù)關(guān)鍵多腦區(qū)關(guān)系

圖 18 展示稀疏回歸方法如何用于高階相互作用。

為什么要稀疏？

fMRI 的 ROI 很多，如果枚舉所有三體、四體甚至更高階組合，組合數(shù)量會(huì)爆炸。

LASSO 類方法通過懲罰項(xiàng)自動(dòng)篩選少數(shù)重要特征，從而讓模型可計(jì)算、可解釋。

圖 18a：pairwise FC 仍是兩兩關(guān)系

圖 18a 中，紅色目標(biāo) ROI 與另一個(gè)候選 ROI 之間用無向線表示。這對(duì)應(yīng)傳統(tǒng) pairwise FC：兩個(gè)腦區(qū)之間有一個(gè)相關(guān)或連接值。

圖 18b：回歸模型選出一組共同預(yù)測目標(biāo)的 ROI

圖 18b 中，綠色點(diǎn)是所有候選 ROI，粉色點(diǎn)是被 LASSO 模型選中的 ROI。有向箭頭表示在該時(shí)間窗內(nèi)，這些被選中的 ROI 共同用于預(yù)測目標(biāo) ROI 的活動(dòng)。

這里的“方向性”來自預(yù)測模型的設(shè)定：哪些 ROI 作為 predictor，哪個(gè) ROI 作為 target。它不能簡單等同于真實(shí)神經(jīng)因果方向。

結(jié)構(gòu)加權(quán) LASSO

綜述還討論了 structurally weighted LASSO：它可以利用 DTI 等結(jié)構(gòu)連接作為先驗(yàn)，讓解剖連接更可信的候選關(guān)系受到較小懲罰，更容易被模型保留。

因此，LASSO 系列方法的價(jià)值在于：既能控制高維組合爆炸，又可以通過結(jié)構(gòu)先驗(yàn)提高模型的生物學(xué)合理性。

圖 19｜疾病研究中，超圖也可以把“受試者”作為節(jié)點(diǎn)

這里的超圖節(jié)點(diǎn)不是腦區(qū)，而是受試者。

具體怎么做？

研究者先選定候選腦網(wǎng)絡(luò)或子網(wǎng)絡(luò)。然后比較不同受試者在這個(gè)子網(wǎng)絡(luò)中的功能連接模式是否相似。一個(gè)受試者可以作為中心，與若干最相似鄰居組成一條超邊。

這種設(shè)計(jì)有什么意義？

它可以捕捉患者和健康對(duì)照之間更復(fù)雜的群體結(jié)構(gòu)，而不僅僅是比較某一條腦區(qū)連接是否變強(qiáng)或變?nèi)酢?/p>

所以，超圖不一定只表示腦區(qū)之間的關(guān)系，也可以表示受試者之間在腦網(wǎng)絡(luò)特征上的高階相似性。它建模的是“受試者相似性”，而不是單個(gè)大腦內(nèi)部的多腦區(qū)神經(jīng)相互作用。

圖 20｜發(fā)育研究中的功能超圖：哪些連接會(huì)一起成熟？

圖 20 是高階方法用于神經(jīng)發(fā)育研究的例子。

圖 20A：從 264 個(gè) ROI 到邊—邊相關(guān)

研究者先為每名受試者計(jì)算功能連接矩陣。然后把每一條連接在所有受試者中的強(qiáng)度變化取出來。如果兩條連接在不同受試者之間共同增強(qiáng)或共同減弱，就說明它們可能屬于同一個(gè)發(fā)育相關(guān)模式。

圖 20B：三類超邊

論文提到三類結(jié)構(gòu)：

• star hyperedges：很多連接集中到少數(shù)核心腦區(qū)，像星形；

• bridge hyperedges：連接不同結(jié)構(gòu)的橋；

• cluster hyperedges：密集互聯(lián)的連接團(tuán)，類似經(jīng)典功能系統(tǒng)。

橋接超邊把局部 star 與更核心的 cluster 連接起來，提示發(fā)育過程可能不是孤立網(wǎng)絡(luò)成熟，而是連接模式之間的協(xié)同重組。

圖 20 表明，高階方法可以把發(fā)育看成“一組連接如何共同變化”的過程，而不只是某一條連接隨年齡增強(qiáng)或減弱。

圖 21｜從 GCN 到超圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：AI 如何學(xué)習(xí)高階腦連接？

圖 21 進(jìn)入機(jī)器學(xué)習(xí)部分。

GCN：仍以兩兩邊為基礎(chǔ)

GCN 把腦區(qū)看作節(jié)點(diǎn)，把功能連接看作邊，適合處理普通圖結(jié)構(gòu)。

但它仍然主要依賴 pairwise FC。

HGNN：把超邊納入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

超圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)把多個(gè)節(jié)點(diǎn)共同連接的超邊納入模型，更適合表示多個(gè)腦區(qū)共同參與的功能模式。

dwHGCN：讓超邊權(quán)重動(dòng)態(tài)學(xué)習(xí)

動(dòng)態(tài)加權(quán)超圖卷積網(wǎng)絡(luò)不僅學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，還學(xué)習(xí)每條超邊的重要性。

這讓模型可以在訓(xùn)練中強(qiáng)調(diào)更具判別力的高階關(guān)系，例如與 ASD、阿爾茨海默病或抑郁相關(guān)的功能群體模式。

這類 AI 模型嘗試把腦網(wǎng)絡(luò)分類從“圖上的邊”推進(jìn)到“超圖上的群體互動(dòng)”；但模型可解釋性、跨數(shù)據(jù)集泛化和臨床可遷移性仍是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

圖 22｜阿爾茨海默病和 MCI：縱向數(shù)據(jù)比單時(shí)間點(diǎn)更有信息

圖 22 展示高階方法在阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙中的應(yīng)用。

為什么要縱向？

神經(jīng)退行性疾病不是靜止?fàn)顟B(tài)，而是隨時(shí)間進(jìn)展。單次掃描只能看到一個(gè)切片，縱向掃描才能觀察網(wǎng)絡(luò)變化軌跡。

超圖多任務(wù)特征選擇做什么？

它把不同時(shí)間點(diǎn)看作相關(guān)任務(wù)，同時(shí)利用超圖結(jié)構(gòu)保留受試者之間或腦網(wǎng)絡(luò)特征之間的高階關(guān)系。

對(duì)于 AD 和 MCI，這類高階學(xué)習(xí)框架的價(jià)值不僅在于分類性能，也在于把疾病進(jìn)展看成隨時(shí)間演化的網(wǎng)絡(luò)重組。

圖 23｜ASD 研究：尋找能區(qū)分診斷組的關(guān)鍵功能三元組

圖 23 展示 ASD 高階依賴分析的典型流程。

第一步：從 fMRI 提取腦區(qū)時(shí)間序列

研究者基于腦區(qū)劃分得到多個(gè) ROI 的 BOLD 時(shí)間序列。

第二步：計(jì)算三元組信息

對(duì)三個(gè)腦區(qū)構(gòu)成的 triad，計(jì)算其冗余和協(xié)同成分。

第三步：篩選差異三元組

通過替代數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，找出 ASD 與典型發(fā)育對(duì)照之間顯著不同的三腦區(qū)組合。

第四步：構(gòu)建超圖并分類

這些關(guān)鍵三元組被用于構(gòu)建超圖社區(qū)，也可以輸入支持向量機(jī)等分類器。

高階方法讓 ASD 研究從“哪條連接異常”進(jìn)一步轉(zhuǎn)向“哪些腦區(qū)三元組的信息整合方式異?！保徊贿^，這些三元組仍是候選生物標(biāo)志物，需要跨站點(diǎn)和外部樣本驗(yàn)證。

圖 24｜抑郁癥：高階功能結(jié)構(gòu)可能被重新組織

q-connected components 是什么？

Q-analysis 關(guān)注高維 clique 之間是否通過共同面相連。q 越高，表示越嚴(yán)格的高階連通要求。

圖中選擇 q = 9，意味著它關(guān)注較高階的功能組織。

健康對(duì)照

健康對(duì)照組在該層級(jí)下呈現(xiàn)多個(gè)高階連通成分，整合了枕葉、顳葉、感覺運(yùn)動(dòng)和小腦等區(qū)域。

MDD 組

抑郁癥組只剩一個(gè)主要高階成分，并出現(xiàn)邊的 hypoactivation 和 hyperactivation。

綜述引用的 MDD 研究將其解釋為高階功能結(jié)構(gòu)發(fā)生重組，尤其涉及邊緣系統(tǒng)參與增強(qiáng)，以及枕頂和感覺運(yùn)動(dòng)整合減弱。

因此，高階拓?fù)浞治隹赡芙沂緜鹘y(tǒng) pairwise FC 不容易發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)層級(jí)異常。

這篇綜述帶來的啟發(fā)

1. 腦網(wǎng)絡(luò)不只是兩兩連接

兩兩連接仍然重要，但它可能只是更復(fù)雜群體互動(dòng)的投影。

多感覺整合、決策、意識(shí)和靈活行為等復(fù)雜功能，很可能離不開多個(gè)腦區(qū)共同形成的功能單元。

2. 高階分析有一整套方法

綜述把 HOI 方法大致分為三類：

• 多元統(tǒng)計(jì)模型：偏相關(guān)、Granger 擴(kuò)展、累積量、稀疏回歸；

• 信息論方法：PID、PED、O-information，區(qū)分冗余與協(xié)同；

• 機(jī)器學(xué)習(xí)方法：超圖學(xué)習(xí)、圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、超圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和注意力模型。

這些方法回答的問題不同，不能混為一談。

3. 什么才是真正高階？

一個(gè)三腦區(qū)統(tǒng)計(jì)關(guān)系看起來高階，并不一定不可還原。它可能只是低階相關(guān)、共同驅(qū)動(dòng)、頭動(dòng)、血管因素或預(yù)處理造成的結(jié)果。

因此，未來高階腦網(wǎng)絡(luò)研究最關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是：

如何區(qū)分真正的高階相互作用與低階效應(yīng)的復(fù)雜組合。

過去的 fMRI 功能連接研究，像是在監(jiān)聽大腦中每兩個(gè)腦區(qū)之間的電話線。

這篇綜述提醒我們：真正的腦功能可能更像一場多人合奏。高階相互作用研究要做的，是從兩兩連線中走出來，尋找那些只有多個(gè)腦區(qū)共同參與時(shí)才涌現(xiàn)的功能模式。

因此，僅用“邊”來理解大腦網(wǎng)絡(luò)可能不夠；許多功能也許來自不斷形成、解散和重組的多腦區(qū)功能集合。這可能是未來幾年最值得關(guān)注的方法學(xué)方向之一。

高階網(wǎng)絡(luò)社區(qū)

隨著對(duì)現(xiàn)實(shí)世界探索的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)在許多真實(shí)的復(fù)雜系統(tǒng)中，組成系統(tǒng)的個(gè)體之間不僅存在二元交互關(guān)系，也廣泛存在多個(gè)體同時(shí)（或以特定順序）進(jìn)行交互，即高階交互現(xiàn)象。為此，研究人員分別發(fā)展出了基于超圖、單純復(fù)形、依賴關(guān)系等的網(wǎng)絡(luò)高階表示模型，為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析和研究提供了新的思路。

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