認知正常≠健康！這個血液標志物竟能預判阿爾茨海默病 | AAIC 2026

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首個大規(guī)模長期預后研究為無癥狀期阿爾茨海默病風險評估提供量化工具

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撰文：易艾藍

阿爾茨海默病（AD）的病理改變往往在臨床癥狀出現(xiàn)前十余年就已開始。如何在這一“沉默期”精準識別高危個體，始終是臨床面臨的難題。腦脊液檢測和PET掃描雖有較高的診斷準確性，但因操作侵入性強或成本高昂而難以大規(guī)模應用；載脂蛋白E ε4（APOE ε4）基因檢測提供的是終生風險，而非短期轉(zhuǎn)歸概率。臨床需要的，是一種類似血壓或血脂的檢測工具，既能提示當前狀態(tài)，更能量化未來風險。即將在本屆阿爾茨海默病協(xié)會國際會議（AAIC 2026）大會上發(fā)布的一項大規(guī)模縱向研究，正是為這一需求提供了關鍵證據(jù)。

風險分層：極高組10年進展風險達78%，中等組亦超四成

該研究整合了來自A4/LEARN、HABS、ADNI、WRAP及HABS-HD六大隊列的2705名認知未受損老年人數(shù)據(jù)（平均年齡70±7.0歲，63%為女性），中位隨訪時間5.4年，最長超過13年。基線期所有受試者均無主觀認知功能下降，采血檢測血漿p-tau217水平，并接受標準化認知評估及部分β-淀粉樣蛋白PET（Aβ-PET）影像檢查。

研究者根據(jù)p-tau217水平將受試者分為四組：低水平（<0.5個標準差，對應約10個Centiloid單位的Aβ-PET負荷，即Aβ-PET Centiloid，Aβ-CL）、中等水平（-0.5至<1.1個標準差，約10-24 Aβ-CL）、高水平（1.1至<2.5個標準差，約25-60 Aβ-CL）和極高水平（≥2.5個標準差，約>60 Aβ-CL）。結(jié)果顯示（圖1），模型估算的10年認知損害累積風險在四組中分別為40%、45%、62%和78%；5年風險則分別為12%、15%、24%和38%。

圖1： 按時間窗分層的認知損害絕對風險邊際估算值

這些數(shù)據(jù)傳遞了一個明確的臨床信號：“認知正常”不等于“風險為零”，p-tau217水平的高低直接對應著未來數(shù)年內(nèi)的進展概率。即使是中等水平（略高于人群平均值）的個體，其10年風險也已接近半數(shù)，遠非可以“安心觀察”的程度。

p-tau217：揭示tau病理的早期獨特時相

值得強調(diào)的是，p-tau217的預測價值并不僅僅反映其與淀粉樣蛋白沉積的關聯(lián)。多變量校正分析顯示，p-tau217每增加1個標準差，認知損害風險比（HR）為1.38（95% CI 1.31-1.44）。即使在校正Aβ-PET Centiloid值后，p-tau217仍與30%的風險增加獨立相關（HR=1.30，95% CI 1.23-1.38）；而Aβ-PET Centiloid的獨立貢獻為21%（HR=1.21，95% CI 1.08-1.35）。兩者共存時模型預測效能最佳，10年時間依賴受試者工作特征曲線下面積（AUC）達0.88。

此外，研究聚焦于基線Aβ-PET完全陰性（Centiloid<10）的1124名受試者（其中111例發(fā)生終點事件）。即便在這一“淀粉樣蛋白尚未顯影”的亞組中，p-tau217仍與認知損害風險顯著相關（HR=1.28，95% CI 1.09-1.50，p<0.002）。該亞組中極高p-tau217水平的5年及10年絕對風險分別達到33%和41%。

這一發(fā)現(xiàn)具有重要的生物學提示意義。正如研究者在結(jié)論中所討論的，極高水平的p-tau217可能代表一種以纖維性tau病理為主要驅(qū)動力的獨特生物學亞階段——即便在淀粉樣蛋白沉積尚未達到PET可檢測閾值時，tau相關的病理過程已經(jīng)啟動并開始驅(qū)動臨床進展風險。這與當前ATN框架中“不同生物學過程在不同疾病時相驅(qū)動風險”的理論模型高度吻合。

年齡與性別：風險解讀需個體化

研究還按性別和年齡對5年絕對風險進行了分層估算。極高p-tau217組中，男性的5年風險為43%（95% CI 35%-48%），女性為36%（95% CI 30%-41%）。在65歲、75歲、85歲三個固定年齡點，極高組的5年風險分別為39%（95% CI 31%-46%）、43%（95% CI 39%-47%）和47%（95% CI 36%-57%）。這些數(shù)據(jù)提示年齡和性別可作為風險溝通中的附加維度，但研究者在摘要中也注明，此部分數(shù)據(jù)為模型固定值推算，尚需在更大樣本人群中驗證。

結(jié)語

從風險分層到獨立預測價值，從Aβ陰性亞組分析到年齡性別精細分層，這項研究為血漿p-tau217的預后效能提供了迄今最系統(tǒng)的量化證據(jù)。

當然，研究者也保持審慎：p-tau217并非萬能指標，年齡、腎功能、肥胖、種族及APOEε4狀態(tài)等均會影響個體轉(zhuǎn)歸；當前研究人群以白人為多，更長的隨訪與更多樣化的驗證仍在進行中。但正如該研究作者Reisa Sperling教授在摘要中所言，“如果當前正在進行的預防性治療試驗能夠證實癥狀前啟動治療可以延緩認知衰退，那么這類風險評估信息將為臨床決策提供更直接的支撐。”屆時，血漿p-tau217檢測有望為無癥狀期阿爾茨海默病的個體化風險監(jiān)測與預防策略制定，提供關鍵的決策依據(jù)。

責任編輯：老豆芽

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