復(fù)旦大學(xué)余巍/林金鐘合作開發(fā)新型抗衰老療法：mRNA-LNP遞送長(zhǎng)壽基因，緩解多器官早衰

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老是一種漸進(jìn)性的生物學(xué)過程，會(huì)導(dǎo)致各組織功能衰退，并使個(gè)體更容易罹患慢性疾病。諸如“衰老標(biāo)志”（Hallmarks of Aging）等概念框架為治療探索提供了基礎(chǔ)，但大多數(shù)干預(yù)手段（例如熱量限制、衰老細(xì)胞清除藥物、基因療法等）主要針對(duì)單一通路，療效有限且受限于特定通路。因此，迫切需要安全且多效的方法來緩解與衰老相關(guān)的全身性衰退。

近日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院余巍研究員、林金鐘教授團(tuán)隊(duì)（居益帆、張乙宸為論文共同第一作者 ），在Protein & Cell期刊發(fā)表了題為：mRNA-LNP delivery of individual longevity genes mitigates doxorubicin-induced progeroid phenotypes 的研究論文。

該研究利用mRNA-LNP遞送平臺(tái)，分別遞送FST（卵泡抑素）和FGF21（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21） 及MMTV-env（小 鼠乳腺腫瘤病毒包膜蛋白），在阿霉素誘導(dǎo)早衰小鼠模型中，通過預(yù)防性免疫攔截與治療性組織修復(fù)兩種互補(bǔ)干預(yù)方式，有效緩解了多器官早衰表型，為 mRNA-LNP 技術(shù)從疫苗和罕見病治療發(fā)展為下一代抗衰老療法，奠定了基礎(chǔ)。

長(zhǎng)壽相關(guān)基因，例如FST（卵泡抑素）和FGF21（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21），已成為衰老干預(yù)的有吸引力的候選靶點(diǎn)。FST 可抑制 TGFβ 家族配體，從而促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)、防止纖維化并改善神經(jīng)肌肉功能。FGF21 是一種肝源性激素，通過 FGFR–β-Klotho 信號(hào)通路促進(jìn)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，調(diào)控線粒體應(yīng)激反應(yīng)，并發(fā)揮心臟保護(hù)作用。在嚙齒類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，藥理學(xué)遞送 FGF21 或其類似物可改善心血管健康、促進(jìn)脂肪減少并延長(zhǎng)壽命。第三種較為非傳統(tǒng)的候選基因是小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）包膜蛋白編碼基因——MMTV-env，這是一種小鼠內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件。內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）的再激活，正日益被認(rèn)為是衰老的標(biāo)志和驅(qū)動(dòng)因素，參與神經(jīng)炎癥和組織衰老過程。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用 mRNA-LNP 作為標(biāo)準(zhǔn)化的概念驗(yàn)證平臺(tái)，分別遞送 FST、FGF21 和 MMTV-env，以評(píng)估它們緩解化療藥物阿霉素誘導(dǎo)的早衰表型的能力。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，F(xiàn)ST 和 FGF21 可能發(fā)揮治療作用，在應(yīng)激損傷后恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。而 MMTV-env 并非作為典型的長(zhǎng)壽基因，而是作為一種預(yù)防性免疫治療抗原。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，預(yù)先表達(dá)的 MMTV-env 可誘導(dǎo)“主動(dòng)免疫攔截”——即激活宿主的體液免疫和先天免疫系統(tǒng)，以中和后續(xù)的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（ERV）再激活，從而減輕早衰，也就是說，它發(fā)揮了一種抗衰老疫苗的作用。

研究團(tuán)隊(duì)首先使用阿霉素處理以誘導(dǎo)小鼠早衰，然后使用兩劑次 mRNA-LNP 給藥方案（每次 10 μg，間隔 7 天）。該給藥方案經(jīng)過優(yōu)化以確保持續(xù)的治療窗口，同時(shí)盡量降低累積性脂質(zhì)毒性或免疫介導(dǎo)的加速血液清除風(fēng)險(xiǎn)。重要的是，干預(yù)措施根據(jù)其不同的作用機(jī)制相互獨(dú)立地進(jìn)行安排：FST-LNP 和 FGF21-LNP 在阿霉素處理后給予，作為治療性組織修復(fù)，修復(fù)衰老過程中的組織損傷；而 MMTV-LNP 則在阿霉素處理前預(yù)先給予，作為預(yù)防性免疫攔截，以主動(dòng)誘導(dǎo)免疫攔截并抑制后續(xù)衰老的傳播。

結(jié)果顯示，這些療法表現(xiàn)出顯著的治療效果——

• 感官功能恢復(fù)，衰老小鼠表現(xiàn)出對(duì)疼痛和觸覺的感應(yīng)遲鈍，而治療后的小鼠的機(jī)械敏感性和熱痛覺反應(yīng)明顯改善，顯示出對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用。

• 纖維化改善，治療后小鼠的腎臟和肝臟的異常膠原沉積減少，組織纖維化程度減輕。

• 生化指標(biāo)好轉(zhuǎn)，治療后的小鼠的肝功能指標(biāo) AST/ALT 下降，腎功能指標(biāo)尿素氮/尿素恢復(fù)正常。衰老標(biāo)志物 p16、p21 表達(dá)被顯著抑制。

此外，在長(zhǎng)達(dá) 5 個(gè)月的觀察中，治療組小鼠的肝臟、腎臟沒有出現(xiàn)慢性炎癥因子的持續(xù)升高，也未觸發(fā)衰老相關(guān)分泌表型（SASP）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，顯示出良好的安全性。

總的來說，該研究搭建了一個(gè)模塊化、可擴(kuò)展的、基于 mRNA-LNP 的抗衰老平臺(tái)，將治療性組織修復(fù)與預(yù)防性免疫攔截相結(jié)合，為 mRNA-LNP 技術(shù)從疫苗和罕見病治療發(fā)展為下一代抗衰老療法，奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1093/procel/pwag044