6封FDA拒信，5家倒在同一個坑里！

申辦方不能將CDMO問題視為供應商的孤立責任，而需承擔最終質量管控義務。 在FDA日趨嚴苛的監管環境下，對CDMO的供應鏈管控能力，已與臨床研發能力同等重要。反之，能否按時穩定、保質保供，正在考驗CDMO，這是其參與市場競爭的根本性核心能力，不能丟失。

新一代高磷血癥藥上市再度被拒，第三方CDMO出問題

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Unicycive Therapeutics 在6月30日發布的公告中表示，收到FDA對其碳酸氧鑭（OLC）治療慢性腎病透析患者高磷血癥NDA發出的完整回復函（CRL）。該藥已先后兩次收到FDA CRL，駁回根源均為第三方CDMO生產場地cGMP合規缺陷，全程未質疑藥物臨床療效與安全性。

2025年6月30日，首輪NDA審評到期，FDA完成現場檢查查實供應商GMP違規，下發首封CRL；企業9月召開A類咨詢會，FDA確認無需補充臨床試驗，公司同步新增備用產線、推動原廠整改，2025年底重新提交NDA。2026年1月29日，FDA受理二次申報，PDUFA目標日定為2026年6月27日，但本次審評周期內FDA未對涉事第三方廠商安排二次現場檢查，直接判定此前合規缺陷未閉環，于2026年6月30日正式出具第二封CRL，僅附帶藥品標簽微調次要問題。

公告發布當日公司股價暴跌超37%，多家律所啟動投資者集體訴訟，市場對其供應鏈管控能力信心大幅下滑。

現金流層面，截至2025年12月31日，公司現金、現金等價物及短期投資合計4130萬美元，管理層稱現有資金可支撐運營至2027年。但兩次CRL持續疊加工廠整改、合規咨詢、商業化團隊運維等剛性支出，產品短期無法產生銷售收入，企業后續大概率依靠股權增發融資，持續稀釋原有股東權益。

OLC相較傳統碳酸鑭吞咽更友好、腸胃副作用更低，美國高磷血癥藥物市場規模18–22億美元，機構預測穩態峰值銷售額4.2–5.5億美元，審批延期將大幅壓縮市場滲透周期。若第三次CDMO代工場地仍未通過FDA復查，該藥上市時間大幅延后，拖累銷售兌現節奏、消耗現金，Unicycive的壓力會更大。整體來看該藥臨床價值獲得FDA充分認可，但CMC供應鏈預判失誤、監管現場檢查缺失直接造成兩次審批失利，短期經營與估值不確定性顯著抬升。

公開資料顯示，OLC的CDMO是總部位于印度的Shilpa Medicare Ltd。

FDA給6家藥企發了CRL，5家與CDMO有關

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Unicycive之外，近期，不少藥企遭遇FDA生產相關完整回復函。

6 月 26 日，Sobi 宣布，其用于成人難治性、未控制痛風的創新療法 NASP（納米包裹西羅莫司 - 聚乙二醇化尿酸酶）的美國 BLA 上市申請收到 FDA 完整回應函（CRL）。美國目前超 1200 萬痛風患者，其中約 20 萬為難治性痛風。NASP 為每 4 周一次靜脈輸注的雙組分創新療法，核心作用為長效控尿酸、抑制耐藥與過敏反應：納米包裹西羅莫司可大幅降低抗藥抗體（ADA）產生，避免傳統尿酸酶療效衰減、輸注不耐受問題；聚乙二醇化尿酸酶可高效降解血尿酸，持續減少體內致病性尿酸鹽沉積，實現長期病情控制。

此前，該藥上市申請基于兩項全球Ⅲ 期臨床 DISSOLVE 1、DISSOLVE 2（雙盲、安慰劑對照）。試驗均達到治療 6 個月內≥80% 時間維持血尿酸＜6mg/dL 的主要終點。6 個月延長期數據還顯示，75% 的應答患者在 12 個月時仍持續有效。同時患者實現痛風石消退、痛風發作減少、生活質量顯著改善。

本次拒批無任何臨床療效、安全性問題，僅要求補充雙組分生產控制數據、整改合同生產機構（CDMO）的生產缺陷。一般來說，整改完成后重新遞交 BLA，審評周期約 6–9 個月。

圖源： Pharmaceutical Technology

差不多同期，Lantheus因生產問題被拒的上市申請藥物是LNTH-2501 (鎵[68Ga]依多曲肽, Ga 68 edotreotide)。這是一款PET診斷成像試劑盒，其用途是通過正電子發射斷層掃描（PET）來定位生長抑素受體陽性（SSTR+）的神經內分泌腫瘤（NETs）。FDA發出的完整回復函（CRL）中未對藥物的安全性和有效性提出質疑，問題完全集中在第三方生產商的設施相關條件未得到解決上。

更早之前，AbbVie和Grace Therapeutics也接連收到CRL，兩份文件均指向生產問題。AbbVie收到的CRL涉及的是其候選藥物TrenibotulinumtoxinE（TrenibotE），用于治療中重度眉間紋（即皺眉紋）。FDA要求提供關于制造工藝的額外信息，但AbbVie在公告中未明確說明生產問題出在自家工廠還是第三方廠商。

Grace Therapeutics收到的CRL涉及的是GTx-104，這是尼莫地平的一種新型注射制劑，用于治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血。該公司明確表示缺陷與其第三方合同生產組織（CMO）的生產工廠有關，問題不在公司自身。

今年3月，Incyte旗下PD-1抑制劑Zynyz的上市申請也因諾和諾德印第安納州工廠的持續問題而遭遇類似命運。詳見：

圖源：pexels

結語

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從上述6款新藥被FDA拒批的案例來看，其中5款直接與第三方CDMO的生產問題相關，且均未涉及臨床療效與安全性質疑。這說明即便藥物臨床數據再優秀，只要CMC環節存在缺陷，FDA即可直接拒絕批準。Unicycive的案例尤為典型——首輪因CDMO合規問題被拒后，企業在二次申報中自認已推動整改，但FDA甚至未安排現場復查即判定缺陷未閉環，再度出具CRL。這表明FDA對供應鏈風險的容忍度極低，申辦方不能將CDMO問題視為供應商的孤立責任，而需承擔最終質量管控義務。

對藥企而言，CMC問題不只是后臺支持職能，而是決定新藥上市成敗的關鍵變量。單一CDMO依賴、整改成效自評偏差、缺乏備用產線驗證，都可能導致NDA路徑被卡死，帶來上市延誤、現金消耗、股價暴跌和訴訟纏身的連鎖反應。建議藥企前置CDMO審計、建立雙源供應體系，并在NDA提交前主動與FDA確認場地合規狀態。在FDA日趨嚴苛的監管環境下，對CDMO的供應鏈管控能力，已與臨床研發能力同等重要。

參考來源：

[1] 企業官網

[2] fiercepharma

[3] Pharmaceutical Technology

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策劃：May / 審核校對：Jeff

撰寫編輯：May / 封面圖來源：網絡

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