神經(jīng)-免疫互作：抑郁癥治療新思路！軍科院李云峰團(tuán)隊(duì)揭示氯胺酮抗抑郁作用依賴CX3CL1/CX3CR1信號(hào)

抑郁癥是高發(fā)精神疾病，典型表現(xiàn)為心境低落、快感缺失、意志減退。當(dāng)前主流一線藥物 SSRIs、SNRIs 存在起效慢的短板，且僅 50%~70% 患者可獲得有效緩解，大量難治性抑郁患者缺乏理想治療方案，開(kāi)發(fā)新型高效抗抑郁療法迫在眉睫。

氯胺酮作為非競(jìng)爭(zhēng)性 NMDA 受體拮抗劑，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床研究中均展現(xiàn)快速、持久的抗抑郁效果，R 型氯胺酮藥效維持時(shí)間更久。現(xiàn)有研究提示內(nèi)側(cè)前額葉皮層突觸可塑性、抗炎作用與其藥效相關(guān)，但氯胺酮起效完整分子機(jī)制尚不明確，亟待深入解析。

2026年7月20日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院李云峰教授團(tuán)隊(duì)（共同通訊作者：尹勇玉副研究員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院程灝教授）在《Translational Psychiatry》上發(fā)表研究“Antidepressant-like effects of ketamine involve CX3CL1 / CX3 OCR1 signaling-mediated synaptic plasticity in the mPFC”。

該研究在皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型中證實(shí)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層的 CX3CL1/CX3CR1 信號(hào)通路是氯胺酮發(fā)揮快速抗抑郁效應(yīng)的必需環(huán)節(jié)；氯胺酮通過(guò)抑制該通路減輕神經(jīng)炎癥、修復(fù)突觸可塑性，最終改善抑郁樣行為，為靶向趨化因子的新型抗抑郁藥研發(fā)提供了核心實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

氯胺酮逆轉(zhuǎn)抑郁樣行為，并調(diào)控 CX3CL1/CX3CR1 通路表達(dá)

研究采用皮質(zhì)酮飲水法構(gòu)建小鼠慢性抑郁模型，通過(guò)蔗糖偏好實(shí)驗(yàn)、新奇抑制攝食實(shí)驗(yàn)、懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)估行為表型。

結(jié)果顯示，單次注射氯胺酮 24 小時(shí)后，可顯著逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的快感缺失、絕望行為等抑郁樣表現(xiàn)。 通過(guò)ELISA 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抑郁模型小鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）中 CX3CL1 及其受體 CX3CR1 的表達(dá)顯著升高，氯胺酮處理可將其回調(diào)至正常水平。進(jìn)一步相關(guān)性分析顯示，該通路分子水平與小鼠抑郁樣行為程度呈正相關(guān)，提示其與抑郁發(fā)生密切相關(guān)。

氯胺酮同時(shí)抑制神經(jīng)炎癥并修復(fù)突觸可塑性

研究通過(guò)ELISA與免疫熒光染色檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，慢性皮質(zhì)酮處理會(huì)導(dǎo)致小鼠 mPFC 內(nèi) IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎因子水平升高，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活；氯胺酮處理可顯著抑制上述炎癥反應(yīng)，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活化數(shù)量與吞噬活性。

借助高爾基 - 考克斯染色與Sholl 分析對(duì)神經(jīng)元形態(tài)進(jìn)行觀測(cè)，結(jié)果顯示抑郁模型小鼠 mPFC 錐體神經(jīng)元的總樹(shù)突長(zhǎng)度、分支復(fù)雜度與樹(shù)突棘密度均顯著下降。而氯胺酮處理可完全逆轉(zhuǎn)上述結(jié)構(gòu)損傷，恢復(fù)神經(jīng)元的正常形態(tài)與連接能力。

因此，氯胺酮在mPFC抑制過(guò)度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞，同時(shí)恢復(fù)突觸連接。

解讀：樹(shù)突棘是神經(jīng)元之間形成突觸連接的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，其密度降低意味著大腦內(nèi)信息傳遞的連接點(diǎn)減少，是抑郁狀態(tài)下突觸可塑性受損的典型表現(xiàn)。

藥理阻斷 CX3CR1 可抵消氯胺酮的抗抑郁效應(yīng)

為驗(yàn)證 CX3CR1 在氯胺酮效應(yīng)中的必要性，研究使用CX3CR1 選擇性拮抗劑 AZD8797對(duì)小鼠進(jìn)行預(yù)處理，再評(píng)估氯胺酮的行為與分子效應(yīng)。

行為學(xué)結(jié)果顯示，阻斷 CX3CR1 后，氯胺酮在懸尾實(shí)驗(yàn)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抗抑郁效應(yīng)完全消失，其對(duì)焦慮樣行為的改善作用也被抵消。形態(tài)學(xué)檢測(cè)顯示，拮抗劑處理同樣阻斷了氯胺酮對(duì)樹(shù)突分支復(fù)雜度、樹(shù)突棘密度的提升作用，且突觸形態(tài)指標(biāo)與抑郁行為程度呈顯著負(fù)相關(guān)。此外，氯胺酮對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、促炎因子釋放的抑制作用，也會(huì)被 CX3CR1 拮抗劑部分逆轉(zhuǎn)。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，氯胺酮可降低皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的神經(jīng)元 CX3CL1 與小膠質(zhì)細(xì)胞 CX3CR1 高表達(dá)，該效應(yīng)同樣依賴 CX3CR1 的功能。

因此，阻斷CX3CR1后，氯胺酮在行為、突觸、炎癥三個(gè)層面的效果全部失效，證明CX3CR1是氯胺酮起效的必需受體。

敲低 CX3CR1 驗(yàn)證通路的核心作用

為排除藥物的非特異性作用，研究向小鼠雙側(cè) mPFC 定向注射攜帶 CX3CR1-siRNA 的腺相關(guān)病毒，特異性敲低該腦區(qū)的 CX3CR1 表達(dá)。

行為學(xué)結(jié)果顯示，mPFC 內(nèi) CX3CR1 敲低后，氯胺酮在懸尾實(shí)驗(yàn)與強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的抗抑郁效應(yīng)被完全消除。形態(tài)學(xué)結(jié)果與之對(duì)應(yīng)，氯胺酮對(duì)神經(jīng)元樹(shù)突分支、樹(shù)突棘密度的改善作用，在 CX3CR1 敲低小鼠中也不復(fù)存在，且突觸形態(tài)指標(biāo)與抑郁行為仍呈負(fù)相關(guān)。

因此，降低 CX3CR1 表達(dá)，和藥物阻斷受體的效果一致，共同證明該通路是氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的必需靶點(diǎn)。

全文總結(jié)

綜上，該研究證實(shí) mPFC 中的 CX3CL1/CX3CR1 信號(hào)通路是氯胺酮發(fā)揮快速抗抑郁效應(yīng)的核心介導(dǎo)環(huán)節(jié)；氯胺酮通過(guò)抑制該通路，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活與神經(jīng)炎癥，進(jìn)而修復(fù)受損的突觸可塑性，最終實(shí)現(xiàn)抑郁癥狀的快速改善。

小編寄語(yǔ)：

該研究確立了 CX3CR1 作為抗抑郁干預(yù)靶點(diǎn)的潛力，為開(kāi)發(fā)靶向趨化因子通路的新型抗抑郁藥物提供了核心依據(jù)，有望為難治性抑郁癥提供新的治療方向，也為臨床優(yōu)化氯胺酮治療方案、開(kāi)發(fā)更安全的下一代快速抗抑郁藥物提供了機(jī)制支撐。

https://doi.org/10.1038/s41398-026-04242-9

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