北京
近日，中國農(nóng)業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所豬病防控技術(shù)團隊揭示膽固醇轉(zhuǎn)復合物NPC1/NPC2是豬流行性腹瀉病毒（PEDV）入侵宿主細胞的關(guān)鍵因子，為研發(fā)靶向宿主的廣譜抗PEDV藥物提供了重要靶點與新思路。相關(guān)研究成果發(fā)表在《Journal of Virology》上。
豬流行性腹瀉病毒（PEDV）屬于α冠狀病毒屬，可感染不同年齡階段的豬，引發(fā)高傳染性腸道疾病，嚴重威脅全球生豬養(yǎng)殖。該病毒 1971 年首次在英國發(fā)現(xiàn)，2010 年高致病變異株在亞洲出現(xiàn)并迅速蔓延，新生仔豬死亡率高達 100%。目前商用疫苗對新出現(xiàn)的異源毒株不能提供完全保護，因此開發(fā)靶向宿主蛋白的新型抗病毒策略具有重要的理論意義與臨床應用價值。
本研究圍繞膽固醇運輸與代謝通路，篩選了10種相關(guān)小分子化合物，發(fā)現(xiàn)U18666A、Evacetrapib、Dalcetrapib和Fenofibrate均能抑制PEDV感染，其中Niemann-Pick C1（NPC1）抑制劑U18666A效果最強，可作為PEDV強效廣譜抑制劑。
為驗證靶點，研究團隊利用CRISPR/Cas9敲除Huh7細胞中的NPC1，發(fā)現(xiàn)PEDV感染顯著下降；重新表達NPC1后，病毒感染能力部分恢復。機制研究表明，NPC1主要影響PEDV的內(nèi)化過程，而非最初的細胞表面吸附。更重要的是，免疫共沉淀和結(jié)構(gòu)預測顯示，NPC1可直接與PEDV刺突蛋白S2亞基相互作用；NPC2也參與其中，并可能與NPC1和病毒S蛋白形成復合體，共同促進病毒入侵。
該研究揭示了PEDV利用宿主NPC1/NPC2膽固醇轉(zhuǎn)運系統(tǒng)完成高效入侵的新機制：病毒先依賴膽固醇相關(guān)膜結(jié)構(gòu)進入細胞，隨后在內(nèi)體環(huán)境中通過S2亞基與NPC1相互作用，促進膜融合和基因組釋放。研究不僅加深了我們對PEDV致病機制的理解，也提示NPC1通路可作為開發(fā)廣譜、宿主導向抗病毒藥物的重要靶點。不過，NPC1本身參與細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)，未來仍需在動物體內(nèi)進一步驗證安全性與有效性，探索更精準的腸道給藥策略。
圖1 NPC1在豬流行性腹瀉病毒入侵宿主細胞中作用模型
中國農(nóng)業(yè)科學院上海獸醫(yī)研究所博士研究生李思琪、羅畫葉和廣西大學博士研究生張康為論文共同第一作者，上海獸醫(yī)研究所劉長龍研究員為論文通信作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃、上海市獸醫(yī)生物技術(shù)重點實驗室以及中國農(nóng)業(yè)科學院科技創(chuàng)新工程等項目支持。
原文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00301-26
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