Mol Psychiatry重磅綜述｜北大司天梅/蘇允愛揭示重度抑郁發病全新核心通路：線粒體-炎癥雙向交互機制

導讀

本文為北京大學第六醫院司天梅、蘇允愛團隊 2026 年 7 月3日發表于國際權威精神病學期刊《Molecular Psychiatry》系統綜述，梳理重度抑郁癥（MDD）中線粒體功能異常與神經炎癥相互調控的分子機制，同時分類闡釋傳統抗抑郁藥、快速起效藥物、線粒體靶向制劑共同作用于線粒體通路的治療靶點，為抑郁癥病理機制與個體化新藥研發提供統一生物學框架。

一、研究背景：重度抑郁的病理研究瓶頸

重度抑郁癥全球患病率約 3.8%，是致殘性最高精神疾病之一，但單胺類遞質假說無法完整解釋發病異質性、藥物延遲起效、炎癥共病等臨床現象。現有大量基礎研究證實線粒體損傷是抑郁核心病理特征，線粒體不只是細胞能量工廠，更是神經炎癥上游調控樞紐。線粒體受損后會誘發內質網應激、鈣穩態失衡、氧化應激、自噬紊亂，逐級激活先天免疫通路；線粒體損傷與炎癥并非兩條獨立病變路徑，二者存在雙向協同放大效應，共同驅動抑郁起病、遷延加重與癥狀差異化，但二者交互的時序規律、細胞特異性分子通路此前缺乏系統性整合梳理。

大腦高耗能、能量儲備匱乏的生理特點決定線粒體功能缺陷會直接損傷神經細胞，氧化磷酸化先天缺陷人群抑郁發病風險顯著升高，從側面佐證線粒體穩態對情緒調控的關鍵作用。本綜述旨在整合現有預臨床與臨床證據，完整拆解線粒體 - 炎癥交互分子機制，并以此框架解讀各類抗抑郁藥物的共有下游作用靶點。

二、重度抑郁癥存在全域、多維度線粒體系統性損傷

抑郁患者與慢性應激動物模型存在整體性線粒體病變，損傷分為線粒體 DNA 異常、能量代謝障礙、質量控制系統紊亂、氧化還原失衡四大相互關聯模塊，共同構成神經細胞損傷網絡。

圖 1：重度抑郁癥中線粒體功能障礙綜合病理網絡圖

2.1 線粒體 DNA（mtDNA）結構與拷貝數異常

線粒體擁有獨立環狀基因組，編碼氧化磷酸化必需基因，因緊鄰活性氧生成位點極易發生氧化突變。慢性應激小鼠基底外側杏仁核 mtDNA 總量下降，mtDNA 穩定相關基因表觀修飾、單核苷酸多態性均和抑郁嚴重程度正相關。人體臨床樣本中，抑郁患者外周循環游離 mtDNA（ccf-mtDNA）濃度升高，代表應激造成線粒體破裂、基因組外泄，且游離 mtDNA 水平與認知損害、外周 IL-6 等炎癥因子同步升高；血液線粒體拷貝數在青少年抑郁階段即可出現異常，線粒體編碼呼吸鏈復合體 I 亞基 ND1 在發作期患者體內顯著降低。

現有薈萃分析提示不同研究存在結果異質性，部分隊列未觀察到拷貝數升高，mtDNA 作為抑郁通用外周生物標志物的可靠性仍需大樣本縱向隊列驗證，但統一結論均支持 mtDNA 損傷屬于抑郁標志性分子改變。

2.2 線粒體能量代謝全面受損

線粒體依靠三羧酸循環與氧化磷酸化生成 ATP 供給神經活動，慢性應激會直接抑制海馬、杏仁核等情緒核心腦區全部五類呼吸鏈復合體活性，造成 ATP 合成不足。臨床影像學與外周細胞檢測均驗證抑郁人群存在全身體能代謝缺陷：多腦區葡萄糖低代謝、復合體 I 活性下降；神經元胞外囊泡、外周血單核細胞線粒體呼吸效率與抑郁癥狀嚴重程度呈負相關；患者 T 細胞呼吸、糖酵解能力同步降低，脂肪酸氧化代償性上調。

氧化磷酸化產能不足會觸發無氧糖酵解代償，造成腦脊液、血液乳酸堆積；肌酸、磷酸肌酸等能量緩沖物質在抑郁患者腦內含量紊亂，全部能量代謝指標變化均和情緒、認知癥狀直接關聯，證明線粒體產能缺陷并非局部細胞現象，而是全身性病理改變。

2.3 線粒體質量調控體系多重紊亂

細胞依靠多層級質控系統修復、清除受損線粒體，該體系包含蛋白穩態、線粒體生物發生、分裂融合動態平衡、線粒體自噬與細胞凋亡四大環節，在抑郁狀態下全部出現功能失衡。

線粒體蛋白穩態層面，mtDNA 突變會減少呼吸鏈蛋白合成，同時觸發線粒體未折疊蛋白應激，加劇細胞毒性，但該通路和抑郁的直接因果證據仍有待補充；線粒體生物發生通路核心調控分子 PGC-1α、NRF1/2、TFAM 在慢性應激模型、患者外周血中表達下調，線粒體新生能力持續衰減。

線粒體分裂融合平衡被打破，融合蛋白 Mfn1/2、Opa1 表達降低，分裂蛋白 Drp1、Fis1 異常升高，線粒體碎片化加劇，外周血樣本可檢測到同類分子改變，但相關臨床重復實驗數量較少。線粒體自噬（PINK1-Parkin 通路）與凋亡通路失衡是核心損傷點，應激動物腦內 PINK1 下調、促凋亡 Bax 升高，抗抑郁藥文拉法辛可逆轉該比例；抑郁患者外周血出現 PINK1、自噬標志物升高、Parkin 降解缺失，代表受損線粒體無法被正常清除，細胞凋亡通路持續過度激活。

2.4 線粒體氧化還原穩態雙向紊亂

呼吸鏈復合體 I、III 持續生成線粒體活性氧（mtROS），正常狀態下 SOD、谷胱甘肽系統完成抗氧化中和。抑郁模型海馬組織 mtROS 大量蓄積、SOD 抗氧化酶活性下降，患者腦組織抗氧化系統同樣失衡，Cu/Zn-SOD 升高、谷胱甘肽合成不足。mtROS 具備雙重生物學效應，過量會直接破壞 mtDNA、抑制線粒體自噬，放大細胞損傷；低水平適度氧化應激可激活 NRF2 保護通路，誘導熱休克蛋白、血紅素氧合酶等抗炎保護分子，提升神經抗應激能力。抑郁狀態下氧化還原調控完全失控，既產生大量氧化毒性產物，又喪失內源性細胞保護機制，成為關鍵治療切入點。

三、線粒體損傷與神經炎癥形成雙向自我放大病理環路

綜述明確線粒體損傷與炎癥并非平行病變，而是存在上下游驅動、反向加重的閉環交互，該環路是抑郁持續進展、臨床癥狀多樣化的核心機制。

3.1 線粒體損傷是神經炎癥的上游啟動信號

慢性應激破壞線粒體膜完整性，釋放線粒體損傷相關分子模式（mtDAMPs，核心為 mtDNA 與 mtROS），通過兩條獨立先天免疫通路激活炎癥：胞質內游離 mtDNA 激活 cGAS-STING 通路，誘導 I 型干擾素、TNF-α、IL-6 大量分泌；溶酶體、細胞外 mtDNA 結合 TLR9 受體，啟動 NF-κB 炎癥轉錄程序；過量 mtROS 直接激活 NLRP3 炎癥小體，切割成熟 IL-1β、IL-18 促炎因子。

動物模型發現，氟西汀可通過星形膠質細胞 p53 通路提升線粒體自噬，清除破損線粒體后外周炎癥因子同步下降；神經元特異性過表達融合蛋白 Mfn2 可阻斷脂多糖誘導的中樞小膠質細胞活化、減少 IL-1β 釋放；外源性健康線粒體移植可直接抑制膠質細胞炎癥反應、提升海馬 BDNF 與神經發生，同步改善抑郁樣行為，直接證明線粒體損傷是神經炎癥的啟動源頭。目前相關證據以動物實驗為主，人體臨床多為橫斷面關聯研究，二者時序先后、細胞特異性差異仍缺乏長期隊列佐證。

圖 2：線粒體功能障礙作為抑郁炎癥激活上游驅動通路示意圖

3.2 炎癥反向加重線粒體損傷，形成惡性循環

炎癥刺激會直接破壞線粒體完整結構，脂多糖誘導全身炎癥后，多腦區線粒體碎片化、ATP 產量下降、mtROS 蓄積，線粒體新生、線粒體自噬通路被全面抑制；恢復 PINK1-Parkin 自噬通路可同時阻斷炎癥通路活化與線粒體破壞，證實二者互相強化。

抑郁患者星形膠質細胞線粒體自噬缺陷伴隨免疫標志物升高；線粒體全基因組關聯研究發現 mtDNA 突變與外周 CRP 炎癥指標共同升高抑郁發病風險；高 CRP 炎癥亞組患者體內線粒體融合、自噬蛋白表達顯著高于低炎癥人群，說明炎癥水平直接調控線粒體質控系統活性。線粒體功能指標、炎癥標志物共同影響腦白質完整性、抑郁癥狀嚴重程度，炎癥可作為調節因子放大線粒體損傷帶來的情緒損害，完整的自放大環路解釋了抑郁癥反復發作、難治化的生物學基礎。

圖 3：線粒體 - 炎癥雙向自我強化環路示意圖

四、各類抗抑郁干預藥物的共有線粒體調控靶點

綜述將現有抗抑郁方案分為傳統單胺類藥物、氯胺酮類快速起效制劑、線粒體靶向新型輔助藥物三類，分別闡釋其差異化線粒體修復機制，所有藥物最終均通過抑制線粒體 - 炎癥環路發揮抗抑郁效果。

圖 4：各類抗抑郁藥物線粒體調控機制匯總圖

4.1 傳統抗抑郁藥：漸進式修復線粒體穩態，間接抑制炎癥

SSRI、SNRI、三環類抗抑郁藥除經典單胺再攝取抑制作用外，共同下游通路為緩慢重塑線粒體功能。能量層面，氟西汀、帕羅西汀、文拉法辛可分別提升海馬、皮層、紋狀體呼吸鏈復合體活性，增強小白蛋白中間神經元線粒體代謝，改善抑制性神經環路可塑性，解釋傳統藥物 2–4 周延遲起效特征；藥物對呼吸鏈存在動態調控，短期給藥提升產能，長期治療逐步回歸穩態。

達泊西汀阻斷谷氨酸誘導鈣超載、避免線粒體去極化；氟西汀激活 NIX 介導線粒體自噬，加速星形膠質細胞內破損線粒體清除。線粒體修復直接關聯抗炎效果，氟西汀穩定線粒體膜電位、降低 mtROS 后，NLRP3 炎癥小體、細胞焦亡通路同步被抑制，若人為阻斷自噬，藥物抗炎、抗抑郁效果完全消失，PGC-1α 作為核心樞紐整合線粒體代謝與免疫調控信號，是傳統藥物共用分子通路。

4.2 快速起效抗抑郁藥：急性線粒體代謝重編程，快速激活自噬

氯胺酮、艾司氯胺酮等 NMDA 拮抗劑起效機制區別于傳統藥物，單次給藥即可快速重塑線粒體代謝效率，而非緩慢提升產能。單次氯胺酮可即刻逆轉應激造成的皮層、小腦呼吸鏈復合體抑制，快速降低 mtROS 氧化損傷；同時激活內側前額葉 NIX 線粒體自噬，清除受損線粒體以阻斷 TNF-α 介導抑郁表型。

氯胺酮療效依賴脾 - 腦軸外周免疫信號調控迷走神經，進而改變中樞線粒體代謝；人腦類器官實驗顯示艾司氯胺酮短暫抑制氧化磷酸化與糖酵解，重塑細胞鈣信號、神經元興奮性。麥角酸二乙酰胺、裸蓋菇素等致幻類快速起效物質同樣依托 SIRT1-PGC-1 軸調控線粒體呼吸、促進神經可塑性，快速糾正線粒體 - 炎癥失衡。

4.3 線粒體靶向新型輔助干預制劑

該類藥物不作用于單胺、NMDA 受體，直接靶向線粒體修復通路，分為代謝調節劑、抗氧化劑、天然黃酮、降糖輔助藥四類。美金剛可提升呼吸鏈復合體 I、V 活性，但現有臨床研究療效結論不一致；黃芩苷可透過血腦屏障提升前額葉 ATP，僅停留在動物實驗階段。

二甲雙胍、吡格列酮兩類降糖藥通過 AMPK 通路促進線粒體新生與自噬，減少中樞炎癥，臨床聯合使用可輕度改善抑郁癥狀，但共病、人群異質性會削弱療效；肌酸、輔酶 Q10、N - 乙酰半胱氨酸、NAD + 前體可分別改善腦能量儲備、抗氧化、清除 mtROS，動物模型證據充分，人體臨床僅證實輔酶 Q10、肌酸可緩解抑郁疲勞，NAC 需長期給藥起效，NAD + 前體仍缺乏人體有效數據。

五、研究總結與展望

越來越多的證據表明，線粒體功能障礙是重度抑郁癥核心的整合性病理機制，其影響遠超能量生成缺陷。mtDNA 完整性、生物能量能力、質量控制系統與氧化還原穩態的異常，共同構成了細胞脆弱性網絡，并直接與先天免疫信號通路交匯。線粒體自噬與氧化平衡失調，加上線粒體危險信號的釋放，使線粒體功能障礙成為神經炎癥激活的強效上游驅動因素；反過來，炎癥應激又會進一步損傷線粒體結構與功能，形成雙向自我強化的線粒體 - 炎癥環路，這可能是抑郁癥發病、進展與臨床異質性的重要基礎。

這一機制框架為理解抗抑郁藥的療效提供了統一視角。傳統抗抑郁藥的延遲起效，部分源于對線粒體生物能的漸進式恢復、質量控制的增強與對線粒體驅動炎癥的抑制；氯胺酮等快速起效藥物則通過急性線粒體代謝重編程與自噬激活，提示早期糾正能量與氧化紊亂即可觸發下游的突觸與行為恢復。線粒體靶向化合物進一步印證了線粒體是不同治療機制的匯聚靶點。

目前該領域仍存在諸多挑戰。人類中線粒體 - 免疫交互的時間層級、細胞特異性與因果關系尚未完全闡明。未來需要整合外周與中樞生物標志物、神經影像、單細胞轉錄組與功能線粒體檢測的縱向研究，以區分適應性與病理性反應，識別最可能從線粒體靶向干預中獲益的患者亞群。提出將抑郁癥重新定義為線粒體 - 免疫穩態失衡的疾病，為理解其生物學復雜性提供了連貫框架，靶向線粒體 - 炎癥軸不僅有望提升抗抑郁療效，也為推動抑郁癥的機制化、個體化治療提供了新方向。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03732-y

歡迎轉發分享