北京
研究破解細菌酶系“對接結構域”的通用連接機制，揭示其自然產生多種抗癌藥變體的奧秘，并據此建立人工合成藍圖，可高效設計靶向性更強、副作用更小的候選藥物。關注詳情。
閱讀文摘
近日，在《自然·通訊》上發表的一項突破性研究，解開了困擾藥物開發界數十年的謎題：細菌如何天然地制造出多種結構各異卻精準有效的抗癌化合物。
這項發現為利用細菌酶系進行“組合生物合成”掃清了核心障礙，有望大幅加速針對難治性癌癥的新藥研發。
長期以來，科學家們一直試圖模仿細菌的天然酶工廠來生產藥物變體，但是因始終未能理解不同酶之間如何“對話”和配合，進展緩慢。此次研究以臨床已獲批的血癌治療藥物羅米地辛（Istodax）所屬的化合物家族為模型，首次揭示了其中的協作機制。
研究人員指出，關鍵在于一類被稱為“對接結構域”的微小分子區域，它們扮演著“分子連接器”的角色，將核心藥物組裝機器與負責構筑可變“帽端”的酶系統精準對接。而這個“帽端”恰恰決定了藥物靶向哪類癌細胞。
令人意外的是，對接結構域使用了一種高度保守且兼容多個不同酶伙伴的連接點，這種“一把鑰匙開多把鎖”的巧妙設計，正是細菌能在不變失藥效的前提下高效產生多樣性的根源，系統極簡，卻極度經濟。
團隊還追溯了這類藥物生產系統的自然進化軌跡，發現新化合物很可能通過基因重復和重組從相關系統演化而來。基于此，他們成功在實驗室中復現了這一“混搭”原理，為人工設計合成路徑奠定了藍圖。
通過逆向工程解讀自然的進化邏輯，現在可以更快、更好地“超越”自然：設計全新的合成途徑，生成具有臨床優化特性的候選藥物，例如更強效力、更高選擇性以及更少副作用。團隊下一步目標是針對多種急需新療法的癌癥，構建一個龐大的候選藥物庫，從而將認知真正轉化為生產力。
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