全身廣泛轉移、顱內反復進展！ADC聯合免疫治療，扭轉晚期dMMR內膜癌治療危局

*僅供醫學專業人士閱讀參考

破局手記——愛瑞疑難復雜腫瘤病例集（第十八期）

榮譽主編：孫旻教授、馬志強教授、白莉教授

專欄主編：高曉方

供稿作者：劉佳意

病例引入

子宮內膜去分化癌惡性程度高、侵襲性極強，早期易出現廣泛遠處轉移，dMMR 型雖對免疫治療敏感，但合并多發腦轉移、頑固性腦水腫、反復癲癇發作時，臨床診療難度極大，常面臨全身腫瘤負荷重、顱內癥狀兇險、后線方案有限、不良反應管控棘手等多重困境。

本例51歲中年女性ⅢB期去分化子宮內膜癌患者，術后短期內快速出現全身多器官廣泛轉移及多發腦轉移，經婦科腫瘤、神經外科、放療科、影像科多學科全程協作，歷經化療 + 免疫一線治療、ADC 靶向 + 免疫后線精準治療，個體化動態調整用藥劑量、適時聯合抗血管藥物，兼顧全身控瘤與顱內癥狀管理，實現長期疾病穩定，為高危晚期子宮內膜癌伴腦轉移患者的精準全程管理提供重要臨床參考。

一、病例基本資料

患者，女性，51 歲。既往史無特殊。

初診背景：2025年4月確診子宮內膜惡性腫瘤，行腹腔鏡下子宮內膜癌分期術。

病理特征：手術病理分期ⅢB期（術后PET-CT見腦、雙肺、肝臟、全身多發骨、陰道殘端、腹膜、腹膜后淋巴結廣泛轉移，可能術前已存在隱匿性M1，即IVB期），dMMR。術后PET-CT發現腦、雙肺、肝臟、全身多發骨、陰道殘端、腹膜、腹膜后淋巴結廣泛轉移，合并腦轉移后頑固性腦水腫、反復癲癇發作、失語、反應遲鈍，治療全程需平衡抗腫瘤療效、神經系統毒性及血液學毒性管理。

二、初治階段：術后化療 + 免疫聯合 + 全腦放療，快速實現全身病灶部分緩解

2025年04月14日行腹腔鏡下筋膜外全子宮 + 雙附件切除 + 盆腔淋巴結清掃 + 腹主動脈旁淋巴結切除 + 大網膜切除術，術后病理：子宮內膜去分化癌，手術病理分期ⅢB期，IHC：MLH1-，PMS2-；

基因檢測：TMB:10.10mut/Mb TMB-H，微衛星不穩定性（MSI）MSI-H，子宮內膜癌分子分型：MMR 缺陷型（dMMR），未檢測到與遺傳性腫瘤相關的致病或可能致病的胚系變異。術前腫瘤標志物CA125 34U/ml。

術后病理：子宮內膜去分化癌ⅢB期，IHC：MLH1-，PMS2-，基因分型：TMB:10.10mut/Mb TMB-H，dMMR。術前腫瘤標志物CA125 34U/ml。

婦科腫瘤中心MDT：結合dMMR分型的免疫獲益優勢，制定治療方案：紫杉醇+順鉑+帕博利珠單抗聯合治療，后續免疫治療持續2年。

治療初期突發危重顱內急癥

第一次入院行化療免疫治療前，患者即出現頭暈、頭痛、交流障礙。輸注紫杉醇期間突發血壓升高、竇性心律不齊伴心動過緩，立即停止輸注。完善頭顱 CT 提示多發腦轉移、大腦鐮下疝、嚴重腦水腫、顱壓升高，立即予甘露醇、甲潑尼龍降顱壓、尼卡地平降壓對癥處理，治療3天，腦水腫緩解后神經系統癥狀好轉。

放療科MDT：考慮腦轉移瘤已造成顱壓升高，有腦疝風險，立即行全腦放療，并按原計劃行全身治療。

2025-05-07至2025-09-04

C1（2025-05-07起）：紫杉醇 + 順鉑 + 帕博利珠單抗聯合治療，同步完成全腦放療。考慮到全腦放療同時聯合卡鉑化療可能骨髓抑制較重，故鉑類選擇順鉑。放療后1月頭顱MR提示腦轉移瘤較前縮小，腦水腫減輕。

C2-C6：規律完成紫杉醇 + 順鉑 + 帕博利珠單抗共 6 周期治療，過程順利，不良反應主要為Ⅱ° 骨髓抑制、納差，經對癥處理可耐受。

2025-09治療后檢查：CA125呈進行性下降：治療前34.6→三化后30.9→六化后14.3U/ml，頭顱MR:與2025-06-30 顱腦MRI檢查相比： 1、腦內多發轉移瘤，較前縮小；2、左側額葉陳舊性出血灶，海綿狀血管瘤出血？同前。胸腹盆增強CT：“子宮內膜癌術后”改變，盆腹膜增厚、盆腔少許積液；雙肺多發微小結節，左側第10后肋骨質欠規整。

婦科腫瘤中心MDT：綜合評效PR（部分緩解），考慮為MSI-H型腫瘤，免疫獲益大，后續進入帕博利珠單抗免疫維持治療。

三、復發進展階段：顱內病灶進展，經過MDT討論，切換為ADC+免疫聯合治療，個體化劑量控制腫瘤進展

2025-10-23休息時突發右上臂抽搐，持續3-4分鐘，無明顯先兆。意識清醒能聽見旁人呼喊但無法言語，無口歪等。之后逐漸緩解。

2025-10-24頭顱MR：1、腦內多發轉移瘤，右側小腦及左頂枕葉病變無明顯變化，額葉病灶較前進展（左側為新見）； 2、左側額葉陳舊性出血灶，海綿狀血管瘤出血？同前。

神經腫瘤中心MDT：考慮左額葉水腫，腦轉移進展，口服左乙拉西坦抗癲癇治療。

服藥后無運動系統發作，間斷有張口不能言，反應遲鈍、耳鳴、四肢發麻等癥狀，體重下降。

2025-11-04復查頭顱MR ：雙側額葉腦轉移瘤及周圍水腫進行性增大，左側額葉陳舊性出血灶。

婦科腫瘤中心MDT：顱內病灶進展，伴有腦水腫、癲癇發作，需盡快開始治療。因已行全腦全量放療，此次復發為多發顱內轉移，病灶位于右側小腦半球、左側頂枕葉、雙側額葉等多個部位，重復全腦放療會導致腦萎縮、智能減退。

而傳統化療藥難以穿透血腦屏障，但新型ADC類藥物如蘆康沙妥珠單抗，在臨床觀察中發現其可能有對腦轉移病灶的抗腫瘤活性，可能與腫瘤腦轉移后血腦屏障存在部分破壞、蘆康沙妥珠單抗payload對顱內病灶有效等因素有關。

最終制定抗方案為蘆康沙妥珠單抗+帕博利珠單抗，治療4程后評估。

2025-11-07至11-27

C1-C2：蘆康沙妥珠單抗采用標準劑量 5mg/kg ，聯合帕博利珠單抗治療，治療后出現難以糾正的中度貧血（70g/L）、Ⅲ度血小板減少、口腔黏膜潰瘍、肝功能異常，經過積極的支持治療，貧血仍難以糾正，不能完成下一程治療。C2后有仍有癲癇發作，表現為上肢顫抖。

2025-12-08頭顱增強MR：腦內多發轉移瘤，右側小腦及左頂枕葉病變略縮小，雙側額葉病灶及周圍水腫范圍均較前增大；左側額葉低信號結節同前。

婦科腫瘤中心MDT：1，腫瘤較前有增長，但臨床試驗中多報道蘆康沙妥珠平均起效時間為1.5個月（3-4程），繼續治療后評效；2，降低血液毒性，保證正常的用藥節律，決定蘆康沙妥珠單抗減量至4mg/kg。

2025-12-17 C3：蘆康沙妥珠單抗4mg/kg iv，C3后于家中休息是反復癲癇發作，肢體抽搐、麻木、疼痛、無力加重，查體：呲牙、伸舌無偏移，鼓腮有力；左側上下肢體肌力稍弱于右側。

神經腫瘤中心MDT：閱前次MR后總體評效SD；彌漫性腦水腫，考慮化療、免疫治療后腦血管通透性增加導致的血管炎，建議單次治療加貝伐珠單抗0.2g。

需要特別提出的是：雖應用貝伐珠單抗在腦轉移人群匯總數據總體安全，但本例在多次MR檢查中發現左側額葉陳舊性出血（海綿狀血管瘤出血？），應用貝伐珠單抗的出血風險未被大規模數據完全覆蓋。當時評估其對疾病整體治療有益，最終在與患者及家屬溝通后應用了貝伐珠單抗。

蘆康沙妥珠單抗減量后貧血明顯改善，能夠規律治療。單次加用貝伐珠單抗后未再有癲癇發作。

2025-12-31至03-05 C4-C8：病情穩定，規律治療。體感持續改善，僅間斷出現中度貧血、肝功能異常。

C8后曬太陽后突發右側肢體抽搐無力、精細動作障礙（不能穿鞋襪），頭顱MR：與2025-12-08顱腦MRI檢查相比：1、腦內多發轉移瘤，右側額葉病灶及周圍水腫范圍較前增大，左側額葉病灶及周圍水腫范圍較前縮小，余大致同前；2、左側額葉低信號結節，同前。PETCT提示全身其余部位未見活性病灶，整體評效SD。

神經腫瘤中心MDT：1，右腦病灶代謝稍高，左腦病灶代謝較低，考慮為腫瘤壞死，評效SD；2，甘露醇脫水降顱壓，增加左乙拉西坦用量，若癲癇反復發作查腦電圖；3，可繼續蘆康+帕博利珠單抗治療，單次應用貝伐珠單抗0.2g iv。

婦科腫瘤中心MDT：1，綜合評效SD；2，繼續蘆康沙妥珠單抗 + 帕博利珠單抗。

2026-03-26至05-11 C9-C12：規律完成治療，主要不良反應為可控的骨髓抑制、肝功能異常，未在出現明確的癲癇發作。

四、總結與臨床啟示

本例51 歲 dMMR 型子宮內膜去分化癌 ⅢB 期患者，具備發病年齡輕、腫瘤惡性程度高、全身廣泛轉移、多發腦轉移伴頑固性腦水腫、反復癲癇等多重高危因素，經多學科全程協作診療，取得顯著臨床獲益：

1. dMMR子宮內膜癌，化療聯合免疫一線獲益明確：紫杉醇 + 順鉑 + 帕博利珠單抗一線治療可快速控制全身廣泛轉移灶，實現PR；同步全腦放療干預顱內病灶，有效降低顱內高壓致死風險。

2. 腦轉移進展后，ADC 藥物為后線優選方案：對于化療免疫維持后進展、合并顱內出血風險的年輕高危患者，蘆康沙妥珠單抗聯合免疫可有效穩定全身病灶；需根據血液毒性個體化動態減量，保障治療可持續性。

3. 貝伐珠單抗是顱內水腫管理關鍵藥物：針對放療后 / 免疫治療后頑固性腦水腫，適時引入貝伐珠單抗，可顯著減輕水腫、控制癲癇發作，改善神經系統癥狀與患者生活質量。

4. MDT 多學科全程管理是核心保障：婦科腫瘤、神經外科、放療科、影像科、臨床藥學等多學科全程參與，兼顧全身抗腫瘤、顱內病灶控制、毒性精細化管理、對癥支持，實現 “療效最大化、毒性最小化”，為年輕晚期高危子宮內膜癌伴腦轉移患者提供可復制的精準全程管理路徑。

專家點評

吳鳴 教授

北京協和醫院

1. 腦轉移急癥處理與初始全身治療的規范決策

該患者術后即發現多發腦轉移合并嚴重腦水腫、大腦鐮下疝，存在腦疝這一致命風險。治療團隊在啟動全身治療前，迅速識別顱內高壓危象，立即給予甘露醇、甲潑尼龍降顱壓處理，為后續治療創造條件。

在腦水腫緩解后，放療科及時介入，實施全腦放療以控制顱內病灶、降低顱內高壓致死風險，同時按計劃啟動了紫杉醇+順鉑+帕博利珠單抗的全身治療。這一同步放化療聯合免疫的策略，是基于術后病理提示dMMR/MSI-H分子分型，而化療聯合免疫是該類型復發性/轉移性子宮內膜癌的標準一線方案。

全腦放療處理顱內急癥，全身化療聯合免疫控制顱外及潛在的顱內播散病灶，局部與全身兼顧，決策依據充分，符合當前診療規范。

2. 腦轉移進展后的精準聯合治療

全腦放療及化療聯合免疫一線治療后，患者顱外病灶達部分緩解，但顱內病灶出現進展，表現為新發額葉轉移灶及水腫加重。治療團隊未因顱內進展而放棄免疫治療，而是繼續保留帕博利珠單抗，同時引入蘆康沙妥珠單抗。

這一決策基于兩點：其一，腫瘤仍為dMMR/MSI-H，免疫檢查點抑制劑持續使用具有理論基礎；其二，蘆康沙妥珠單抗作為Trop-2靶向的抗體藥物偶聯物，其荷載的拓撲異構酶I抑制劑相對分子質量較小，在腦轉移瘤導致血腦屏障完整性受損的情況下，存在進入顱內發揮抗腫瘤活性的可能。

后續影像顯示右側小腦及左頂枕葉病灶縮小，左側額葉病灶代謝降低、考慮腫瘤壞死，評效疾病穩定，證實了這一聯合方案對顱內病灶有效。該治療選擇抓住了分子分型特征，并利用了ADC藥物的藥理學特點，為處理類似腦轉移進展提供了依據。

3. 立足長期生存的毒性管理與劑量調整

患者在蘆康沙妥珠單抗聯合免疫治療初期，出現了難以糾正的中度貧血、Ⅲ度血小板減少等嚴重血液學毒性，導致治療無法按期進行。此時，團隊未因不良反應而直接終止有效方案，也未堅持標準劑量導致治療中斷，而是將蘆康沙妥珠單抗劑量由5mg/kg降至4mg/kg。減量后貧血明顯改善，治療得以規律進行，后續多次評效均為疾病穩定。

這一調整是基于對藥物代謝及毒性機制的掌握，在維持抗腫瘤療效與控制不良反應之間尋求了平衡，保障了治療的持續性。這種以長期疾病控制為目標的個體化劑量調整，體現了對晚期腫瘤患者進行慢病化管理的大局觀。

4. 精細的療效評估與癲癇病因鑒別

治療過程中，患者反復出現癲癇發作及肢體無力等神經系統癥狀，影像學可見腦水腫范圍變化及部分病灶增大。若簡單依據影像學改變或癥狀加重即判定疾病進展，可能導致過早更換治療方案。治療團隊通過多次增強MRI及PET-CT進行精細評估，發現部分病灶（如左側額葉病灶）代謝降低，考慮為治療后壞死而非腫瘤進展，并識別出彌漫性腦水腫可能與治療相關的血管通透性增加有關。

基于此，在繼續保持蘆康沙妥珠單抗聯合免疫治療的同時，單次加用貝伐珠單抗減輕腦水腫，后續癲癇發作即得到控制，神經系統癥狀改善。這種不輕易判定進展、積極鑒別水腫與壞死、尋找癥狀可逆因素的做法，避免了過早停用仍能控制疾病的方案，是實現腦轉移后長期生存的關鍵環節。

5. 多學科協作在復雜病例中的核心作用

本病例診治全程貫穿著婦科腫瘤、神經腫瘤、放療科、影像科及臨床藥學等多學科的緊密協作。從初診腦疝風險下的全腦放療時機選擇，到顱內進展后ADC聯合免疫方案的制定，再到治療相關不良反應的劑量調整、抗癲癇及腦水腫的鑒別處理，所有關鍵決策均由MDT討論完成。神經腫瘤中心對顱內影像的精細解讀和癲癇病因判斷，放療科對放療再程風險的評估，婦科腫瘤中心對全身用藥方案的把控，藥學對毒性管理的建議，共同確保了治療在正確的時間向正確的方向推進。對于這種多發腦轉移、病情反復且需平衡多重風險的復雜病例，多學科協作是取得長期疾病穩定這一結局的制度性保障。

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孫旻 教授

美國匹茲堡大學醫學中心

一、流行病學與預后定位

去分化子宮內膜癌（DDEC）罕見而侵襲性強，約占子宮內膜癌2%、高級別子宮內膜癌~10%，約40%患者于確診后0.5–20個月內死亡。多數DDEC屬dMMR（48–71%），分子分型預后判別力優于組織學——dMMR去分化癌預后優于p53異常型去分化癌。[1][2][3][4]

子宮內膜癌總體腦轉移發生率約0.7%（0.2–1.2%），但DDEC在腦轉移病例系列中超額代表約4倍（占8%），且非內膜樣組織學每例腦轉移灶更多（6.21 vs. 2.44，P=0.029）。[5][6][7] 臨床推論：對DDEC患者，顱內受累應被視為需主動警惕的高風險結局，新發神經癥狀應低門檻行頭顱MRI。

本例GPA 0分（≥5個腦轉移灶合并顱外病灶），中位預期生存僅約3個月。經序貫治療獲得約13個月的疾病穩定，遠超分層基線——其驅動力并非單一藥物的神效，而是團隊對dMMR生物學的準確識別與持續利用。[8]

二、診療亮點

1. dMMR指導的一線化免聯合，方向正確且證據充分。 NRG-GY018中dMMR人群PFS HR 0.30，RUBY中HR 0.28。一線治療后CA125由34.6降至14.3 U/ml、顱內外病灶達PR，與預期一致。[9][10]

2. 輸注中危象判讀精準。*紫杉醇輸注中"血壓升高+竇性心動過緩"被正確識別為顱內高壓的Cushing反應（而非紫杉醇過敏的低血壓/支氣管痙攣），立即停藥急查CT發現鐮下疝，避免了致命延誤。

3. 腦疝急性處理果斷。 甘露醇+甲潑尼龍降顱壓、緊急WBRT，符合多發腦轉移伴疝的標準處理。

4. 低劑量貝伐珠單抗控制頑固性腦水腫——全程癥狀獲益最大的一步。 0.2g屬抗血管滲漏而非抗腫瘤劑量，低劑量療效不劣于標準劑量；同時減少長期糖皮質激素使用，規避其對免疫治療療效的潛在拮抗。單次用藥后癲癇即停止發作。[11]

5. MDT全程協作規范，每個關鍵節點均有多學科討論記錄，路徑可復制。

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參考文獻：

[1]Undifferentiated-Dedifferentiated Endometrial Carcinoma; The Reappearance of an Old Friend With Insights Into the New Data. Mourtzoukou D, Thomakos N, Lazaris AC, et al. APMIS : Acta Pathologica, Microbiologica, Et Immunologica Scandinavica. 2023;131(6):229-236. doi:10.1111/apm.13313.

[2]Distinct Genomic Subgroups and Mutational Patterns in Undifferentiated/Dedifferentiated Endometrial Carcinoma. Huang CY, Chao A, Lin CY, et al. BMC Cancer. 2025;25(1):1540. doi:10.1186/s12885-025-15053-4.

[3]Molecular Subtypes and Genomic Landscape of Undifferentiated and Dedifferentiated Endometrial Cancer. Dagher C, Selenica P, Momeni-Boroujeni A, et al. International Journal of Gynecological Cancer : Official Journal of the International Gynecological Cancer Society. 2025;35(5):101815. doi:10.1016/j.ijgc.2025.101815.

[4]Molecular Classification Outperforms Histologic Classification in Prognostication of High-Grade Endometrial Carcinomas With Undifferentiated and Sarcomatous Components. Hammer PM, Wang A, Vermij L, et al. The American Journal of Surgical Pathology. 2024;48(8):953-964. doi:10.1097/PAS.0000000000002250.

[5]Brain Metastases From Gynecologic Malignancies: Prevalence and Management. Nasioudis D, Persaud A, Taunk NK, Latif NA. American Journal of Clinical Oncology. 2020;43(6):418-421. doi:10.1097/COC.0000000000000689.

[6]Brain Metastases From Endometrial Carcinoma: A Retrospective Study. Gien LT, Kwon JS, D'Souza DP, et al. Gynecologic Oncology. 2004;93(2):524-8. doi:10.1016/j.ygyno.2004.02.006.

[7]Primary Brain Metastases of Endometrial Cancer: A Report of 18 Cases and Review of the Literature. Uccella S, Morris JM, Multinu F, et al. Gynecologic Oncology. 2016;142(1):70-75. doi:10.1016/j.ygyno.2016.04.013.

[8]Multimodal Therapy Improves Survival in Patients With CNS Metastasis From Uterine Cancer: A Retrospective Analysis and Literature Review. Chura JC, Marushin R, Boyd A, et al. Gynecologic Oncology. 2007;107(1):79-85. doi:10.1016/j.ygyno.2007.05.027.

[9]Brain Metastasis in Endometrial Cancer: A Systematic Review. Sambataro D, Gebbia V, Bonasera A, et al. Cancers. 2025;17(3):402. doi:10.3390/cancers17030402.

[10]Brain Metastases From Endometrial Cancer: Clinical Characteristics, Outcomes, and Review of the Literature. Bhambhvani HP, Zhou O, Cattle C, et al. World Neurosurgery. 2021;147:e32-e39. doi:10.1016/j.wneu.2020.11.087.

[11]A Nationwide Multi-Institutional Retrospective Study to Identify Prognostic Factors and Develop a Graded Prognostic Assessment System for Patients With Brain Metastases From Uterine Corpus and Cervical Cancer. Hayashi N, Takahashi H, Hasegawa Y, et al. BMC Cancer. 2017;17(1):397. doi:10.1186/s12885-017-3358-6.

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