深度！看懂疫苗佐劑，技術(shù)演進、商業(yè)驗證與產(chǎn)業(yè)格局（上）

佐劑在疫苗產(chǎn)業(yè)里長期處于略尷尬的位置。

它決定了很多疫苗能否成藥、能否在低反應(yīng)人群中建立保護、能否 形成 商業(yè)化差異，但在產(chǎn)業(yè)定位中，它常被放在抗原、遞送系統(tǒng)之后，被定義為免疫增強輔料。

但從多個疫苗的商業(yè)化結(jié)果、佐劑平臺的BD價值來看，對佐劑最適合的描述是疫苗界的重磅平臺資產(chǎn)。

疫苗行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展越來越來不開佐劑技術(shù)的加持。

疫苗開發(fā)的難點不是簡單的能否產(chǎn)生抗體了，更重要的是能否誘導(dǎo)合適類型、足夠強度、足夠持久、適合特定人群的免疫反應(yīng)。

像帶狀皰疹、流感、RSV、瘧疾、結(jié)核、HIV、腫瘤治療性疫苗等方向，單靠抗原本身往往不足以建立理想的免疫反應(yīng)。

對于這些疫苗來說，滴度當(dāng)然重要，但Th1/2偏向、CD4+ T細胞幫助、CD8+ T細胞誘導(dǎo)、黏膜免疫、記憶B細胞、長壽命漿細胞、免疫持久性和免疫衰老背景下反應(yīng)力，都是產(chǎn)品設(shè)計中需考量的因素。

這時候就不得不借助佐劑的力量了！

另外，在商業(yè)維度，疫苗的受眾也越來越細分。

老年流感疫苗、帶狀皰疹疫苗、成人乙肝疫苗、孕婦/嬰幼兒保護、免疫低反應(yīng)人群、區(qū)域性傳染病市場。

這些不同人群市場，都不是同一套疫苗研發(fā)邏輯，煎餅果子來一套就能搞定的。

佐劑讓疫苗在接種程序、免疫持久性、目標(biāo)人群、真實世界有效性和市場準(zhǔn)入上形成差異。

所以對佐劑更要深度的去研究！

PART 01

佐劑的技術(shù)邏輯

TECHNOLOGY

曾經(jīng)，佐劑被定義為加入疫苗中，以增強免疫反應(yīng)的輔料。

這定義沒錯，但對疫苗研發(fā)而言過于粗略。

決定疫苗價值的，除能引起夠強免疫反應(yīng)，更深一步的是引發(fā)的免疫反應(yīng)是否適合目標(biāo)疾病、目標(biāo)抗原和目標(biāo)人群特點。

以抗體為主要保護相關(guān)指標(biāo)的疫苗，佐劑的任務(wù)是提高中和抗體滴度、提升血清保護率、延長抗體維持時間，或降低抗原用量。

以細胞免疫為核心的疫苗，佐劑則需要誘導(dǎo)更強的抗原遞呈、T細胞激活和Th1偏向。

對老年疫苗，佐劑要對抗免疫衰老導(dǎo)致的低反應(yīng)性；

對于腫瘤治療性疫苗，佐劑要驅(qū)動樹突細胞成熟和CD8+ T細胞反應(yīng)；

對新發(fā)傳染病疫苗，佐劑還要服務(wù)于快速研發(fā)、劑量節(jié)省和供應(yīng)放大。

因此佐劑的價值，不只是抗體滴度的升高，免疫強度和質(zhì)量、持久性、目標(biāo)人群增益、安全窗、工藝和供應(yīng)鏈可行性都是很重要的維度。

現(xiàn)代佐劑科學(xué)多基于“適應(yīng)性免疫質(zhì)量很大程度上取決于先天免疫如何被啟動”的 免疫學(xué)觀點。

抗原本身是被識別對象，佐劑提供危險信號或免疫環(huán)境，使抗原遞呈細胞被招募、激活并遷移至淋巴結(jié)，進而影響B(tài)細胞和T細胞反應(yīng)。

不同佐劑對不同的先天免疫路徑起作用。

鋁鹽通過顆粒吸附、局部炎癥、抗原滯留和炎癥小體相關(guān)機制增強免疫反應(yīng)，但其細胞免疫誘導(dǎo)能力有限。

MF59等角鯊烯水包油乳劑可在局部免疫細胞募集、抗原攝取和淋巴結(jié)反應(yīng)中起作用。

MPL是TLR4激動劑，CpG 1018是TLR9激動劑，它們直接把模式識別受體做激活目標(biāo)。

皂苷類佐劑如QS-21、Matrix-M則通過顆粒化、膜相互作用和先天免疫激活，促進更強的抗體和T細胞反應(yīng)。

所以對佐劑的選擇就成了對免疫通路的選擇。

佐劑的研究還需要和遞送系統(tǒng)融合在一起。

脂質(zhì)體、納米顆粒、乳劑、ISCOM類結(jié)構(gòu)、聚合物顆粒和mRNA/LNP 平臺，都同時承擔(dān)了遞送、保護、組織分布和免疫激活功能。

GSK的AS01把MPL與QS-21置于脂質(zhì)體系統(tǒng)中，Matrix-M的皂苷成分通過膽固醇和磷脂形成納米顆粒，從而改變其組織相容性、反應(yīng)原性和免疫刺激方式。

mRNA/LNP不被認為是佐劑疫苗，但LNP遞送系統(tǒng)本身就有先天免疫刺激和抗原表達動力學(xué)，使遞送即免疫調(diào)控成為現(xiàn)實。

從研發(fā)角度看，佐劑的篩選不能脫離抗原構(gòu)象和遞送形式。

制劑工藝 不只是生產(chǎn)問題， 也會成為免疫效果的一部分。所以佐劑平臺的壁壘不僅是某個化學(xué)成分，同時還有配方、粒徑、穩(wěn)定性、原料質(zhì)量、工藝窗口和監(jiān)管文件積累。

另一點，佐劑的悖論性在于它必須激活免疫，但又不能造成不可接受的炎癥負擔(dān)。尤其是預(yù)防性疫苗，安全性和可接受的反應(yīng)原性往往比藥效邊際提升更重要。

強免疫刺激型佐劑，如何在免疫強度和耐受性間建立可控窗口，是佐劑平臺價值的關(guān)鍵，這也是為什么成熟佐劑平臺稀缺的原因。

PART 02

鋁鹽佐劑，成熟、廉價、穩(wěn)定

TECHNOLOGY

鋁鹽佐劑是使用最久、規(guī)模最大的疫苗佐劑，包括氫氧化鋁、磷酸鋁等。

其優(yōu)勢非常明確，安全性認知充分，生產(chǎn)經(jīng)驗成熟，成本低，供應(yīng)鏈穩(wěn)定，適合大量傳統(tǒng)疫苗。

乙肝、百白破、HPV等多個疫苗類型都曾或正在使用鋁佐劑。

鋁鹽的產(chǎn)業(yè)價值 在于成熟和可及性。

對監(jiān)管路徑清晰、保護機制以抗體為主、目標(biāo)人群對強細胞免疫要求不高的產(chǎn)品，鋁鹽佐劑是非常實用的選擇。

它也常是新型佐劑在臨床對標(biāo)的基準(zhǔn)，新佐劑如果不能在免疫效果、接種程序、特殊人群獲益或產(chǎn)品差異化上帶來足夠差異化增量，就很難抵消安全性、成本和監(jiān)管復(fù)雜度的增加。

但鋁鹽的局限也很多，它對Th1型反應(yīng)和CD8+T細胞反應(yīng)的誘導(dǎo)能力有限，在一些需要細胞免疫或更強免疫持久性的場景中并不理想。

如果研發(fā)腫瘤疫苗、結(jié)核、HIV、瘧疾等難題，鋁鹽就有點招架不住了。

PART 03

通過流感疫苗兌現(xiàn)價值的MF59

TECHNOLOGY

MF59是角鯊烯水包油乳劑佐劑的代表，典型的商業(yè)應(yīng)用是CSL Seqirus的FLUAD系列流感疫苗。

流感 毒株更新頻繁， 老年人需要每年都接種。

CDC對FLUAD的介紹顯示，其為含MF59的標(biāo)準(zhǔn)劑量滅活流感疫苗，用于65歲及以上人群。

MF59的作用機制并非簡單的儲庫效應(yīng)。

在注射局部和引流淋巴結(jié)免疫細胞募集、抗原攝取和抗原遞呈均有促進作用；乳劑結(jié)構(gòu)本身也會改變局部免疫微環(huán)境，使抗原更有效地進入免疫反應(yīng)鏈條。

老年流感疫苗是佐劑商業(yè)價值的市場高地，免疫衰老導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)流感疫苗反應(yīng)不足，而流感重癥和死亡又集中在老年群體。

MF59與FLUAD的結(jié)合使公司在老年流感疫苗細分市場中擁有差異化。

FLUAD 最早于1997年在意大利獲批，2015年FDA批準(zhǔn)用于 65 歲及以上人群，并在美國 2016–2017 流感季進入市場。

雖然CSL未單獨披露FLUAD銷售額，但其Seqirus業(yè)務(wù)2025年收入達 US$2.166bn，其中FLUAD 和FLUCELVAX 被列為支撐增長的差異化產(chǎn)品。

MF59的案例說明，佐劑平臺最容易先在免疫低反應(yīng) + 高疾病負擔(dān) + 已有疫苗但仍有改進空間的市場中體現(xiàn)商業(yè)價值。

老年流感、帶狀皰疹、成人乙肝、RSV 和部分肺炎球菌疫苗都屬于類似邏輯。

（未完，請看第二篇～）

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