BBR：不是“不理人”，而是“聽不見”？陸軍軍醫大學周藝團隊揭示自閉癥社交障礙前的“聽力預警”

過去，科學家研究自閉癥時，目光大多集中在大腦負責社交、情感和語言的區域（如前額葉、杏仁核）。大家認為，自閉癥的核心問題就是這些“社交中樞”壞了。因此，所有的治療策略都試圖直接修復社交功能，但效果往往有限。近年來，醫生和研究人員發現一個奇怪的現象：很多自閉癥孩子在確診前，或者在很小的時候，就對聲音反應奇怪：有的對普通聲音極度敏感（捂耳朵），有的對叫名字沒反應。

基于此，2022年10月4日，陸軍軍醫大學周藝研究團隊在《Behavioural Brain Research》雜志發表了“Transient hearing abnormalities precede social deficits in a mouse model of autism”揭示了在自閉癥小鼠模型中，暫時性聽力異常先于社交缺陷出現。

作者發現，在Shank3B基因敲除小鼠中存在暫時性的聽力異常，表現為聽覺腦干反應、聽覺皮層活動以及聲驚跳反應的改變。更為重要的是，所有聽力異常在4周齡時最為顯著且早于6周齡時出現的社交缺陷。這些聽力異常隨年齡增長逐漸恢復。此外，利用支持向量機（SVM）對4周齡時的聽覺腦干反應（ABR）數據進行分析，能夠以85.71%的準確率可靠地預測小鼠的基因型。這些發現不僅揭示了Shank3B基因敲除的類自閉癥小鼠在發育過程中的聽力變化，還表明聽力異常有可能作為ASD風險的早期且有效的指標。

圖一 Shank3B-/-小鼠直到6周齡才表現出社交功能障礙

社交缺陷是自閉癥的核心癥狀，社交偏好測試已廣泛應用于自閉癥的臨床診斷和研究中。在此，作者通過三箱社交測試（）評估了發育過程中Shank3B-/-小鼠及其同窩野生型（Shank3B+/+）小鼠的社交偏好并分析了小鼠在不同箱室中花費的時間。

在4周齡時，Shank3B-/-小鼠在三箱測試中表現出與同窩野生型小鼠相似的社交行為；社交偏好指數（）和互惠互動測試均未顯示兩組之間存在顯著差異。這些結果表明，Shank3B-/-小鼠在4周齡時尚未出現社交缺陷。在8周齡時，Shank3B-/-小鼠在含有陌生小鼠的箱室（S箱）中花費的時間顯著少于同窩野生型小鼠，而這種差異在4周齡或6周齡時并未觀察到。此外，在8周齡時，Shank3B-/-小鼠在空箱室（E箱）中花費的時間多于S箱，這一現象在6周齡時也未出現。另一方面，同窩野生型小鼠在4周、6周和8周齡時，consistently在S箱中花費的時間多于E箱。

這些結果表明，Shank3B-/-小鼠在6周齡時開始出現社交缺陷。

圖二 Shank3B-/-小鼠表現出聽力閾值降低

ABR是臨床診斷和基礎研究中廣泛用于評估聽力敏感度（聽力閾值）、神經反應性（振幅）和神經傳導速度（潛伏期）的方法。

嚙齒類動物的ABR由四個顯著的波組成，分別代表聽神經、耳蝸核、上橄欖復合體和外側枕葉的同步神經活動。作者在小鼠4周、6周和8周齡時記錄了ABR以研究發育過程中的聽力變化。聽力閾值反映了檢測最小聲音刺激的能力。為了探究整個發育過程中Shank3B-/-小鼠與其同窩野生型（Shank3B+/+）小鼠在聽力敏感度上的差異，比較了這兩組小鼠在4周、6周和8周齡時對點擊聲和純音的ABR閾值。在所有時間點，兩組動物對點擊聲誘發的閾值均無差異。對于純音，與同窩野生型小鼠相比，Shank3B-/-小鼠在4周齡時對高頻聲音（28kHz和32kHz）表現出更低的閾值，但在6周和8周齡時未觀察到這種差異。

此外，未發現年齡、基因型和刺激類型之間存在顯著的三向交互作用。

圖三 Shank3B-/-小鼠表現出增強的聲驚跳反應

ASR是一種用于研究腦干聽力反應性的行為范式，其表現為身體肌肉對突然的巨響產生快速收縮。

為了比較發育過程中Shank3B-/-小鼠與Shank3B+/+小鼠的聽力反應性，作者測量并分析了它們對不同聲音刺激產生的驚跳反應振幅。在4周齡時，與同窩野生型小鼠相比，Shank3B-/-小鼠對中等強度和強強度驚跳脈沖均表現出更強的聲反應。相比之下，在6周和8周齡時，所有驚跳脈沖誘導的聲反應均無顯著差異。

此外，所有涉及基因型的雙向交互作用均被發現具有顯著性（年齡×基因型；驚跳脈沖強度×基因型）。這些行為學發現進一步證實了腦干中存在聽力異常，且該異常會隨時間逐漸恢復。

總結

綜上所述，Shank3B缺失引發的聽覺皮層突觸功能障礙及興奮/抑制失衡，不僅是導致早期聽力異常的關鍵機制，更可能通過干擾發育期的聽覺經驗，對成年后的社交能力產生深遠影響。未來深入解析其背后的神經環路（如抑制性中間神經元的作用），將為自閉癥譜系障礙的早期篩查、干預及精準治療提供至關重要的理論依據和新靶點。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.bbr.2022.114149

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