Nat Commun | E/I 平衡調控抑郁易感性！林嵩/任超然/黃魯/高天明合作揭示dmPFC-LHb 雙通路調控應激易感性

面對連續的工作壓力、人際挫折或生活變故，有人能快速調整狀態、平穩度過，有人卻長期陷入低落焦慮、難以走出情緒低谷，這種個體間應激適應能力的差異背后，究竟藏著怎樣的大腦神經機制？

2026年6月26日，暨南大學林嵩、任超然、黃魯，聯合南方醫科大學高天明教授團隊，在《Nature Communications》上發表研究“A dual-pathway dysregulation in prefrontalhabenular circuits mediates stress susceptibility”。

該研究揭示背內側前額葉皮層（dmPFC）向外側韁核（LHb）存在谷氨酸能興奮性與 γ- 氨基丁酸（GABA）能抑制性兩條功能拮抗的長程投射；慢性應激通過損傷 dmPFC GABA 能神經元的 ATP-P2X2 受體信號，造成通路長程興奮 / 抑制失衡，最終導致 LHb 過度激活與應激易感表型，為抑郁癥發病機制解析與干預靶點開發提供了全新依據。

dmPFC 投射的 LHb 神經元過度激活直接驅動應激易感

研究采用慢性社會挫敗應激（CSDS）模型將小鼠分為易感組與韌性組。

結合光纖鈣信號記錄發現，接受 dmPFC 投射的 LHb 神經元參與負性應激編碼，慢性應激后僅易感小鼠出現該類神經元應激誘導的鈣活動異常升高，且活動強度與社交回避程度呈負相關。

激活該類神經元可使亞閾值應激誘發抑郁樣行為；慢性抑制該神經元能預防慢性應激導致的易感表型，急性抑制則可逆轉已形成的應激易感。

因此，dmPFC→LHb投射神經元的過度激活是應激易感的直接驅動力。

長程興奮 / 抑制失衡是應激易感的環路核心

接下來，研究團隊利用光遺傳學結合腦片電生理證實，dmPFC 向 LHb 存在兩類單突觸投射：占主導的谷氨酸能興奮性投射，以及占比約 16% 的 GABA 能抑制性投射；前者激活 LHb 神經元、編碼負性價，后者抑制 LHb 神經元、編碼正性價，急性應激下兩者共同激活以維持功能平衡。

慢性應激后，易感小鼠興奮性投射的應激反應增強、突觸釋放概率升高，抑制性投射則反應減弱、釋放概率降低，形成長程興奮 / 抑制（E/I）失衡。雙向調控恢復平衡則能提升應激韌性、逆轉易感表型。

因此，dmPFC→LHb的E/I平衡調控應激適應；當抑制作用減弱、興奮作用增強，個體就更容易在壓力下出現情緒障礙。

ATP-P2X2R 信號是調控通路平衡的核心分子機制

通過遺傳編碼神經遞質探針篩查發現，僅 dmPFC 內星形膠質細胞來源的 ATP，在易感小鼠中存在應激誘導釋放障礙。藥理學干預顯示，耗竭胞外 ATP 可直接誘發通路失衡與應激易感，補充非水解 ATP 類似物則能逆轉環路異常。

結合shRNA 基因敲低與電生理證實，ATP 通過 P2X2 受體直接增強 GABA 能投射神經元的興奮性，對谷氨酸能投射的間接抑制依賴 dmPFC 局部 GABA 能微環路；敲低 GABA 能神經元的 P2X2 受體，可復現應激易感的核心表型。

也就是說，ATP 是這套雙向通路的核心調度因子，信號不足會導致通路向過度興奮傾斜。

可視化解析：前額葉-韁核雙通路如何決定應激易感性？

綜上，該研究揭示了“慢性應激 —dmPFC ATP-P2X2R 信號受損 —dmPFC-LHb 長程 E/I 失衡 —LHb 過度激活 — 應激易感” 的完整通路，為理解抑郁癥的發病機理提供了全新視角。

正常狀態

谷氨酸通路→ 激活LHb → 適度負性反應；

GABA通路→ 抑制LHb → 適度正性反應；

ATP信號正常 →E/I平衡

慢性壓力后（易感）

谷氨酸通路↑ → 突觸釋放概率升高；

GABA通路↓ → 突觸釋放概率降低；

ATP-P2X2R信號受損 → E/I失衡 → LHb過度激活 → 抑郁易感

干預

補充ATP或激活P2X2R → 平衡恢復 → 韌性提升

小編寄語：

生活里有人長期承壓卻心態平穩，有人稍遇挫折便持續情緒低落，個體抗壓差異的底層機制一直有待厘清。

本研究證實星形膠質細胞釋放的 ATP 不只是能量載體，更是調控情緒環路核心調質；慢性應激下 ATP 釋放不足，前額葉抑制通路功能受損，環路興奮 - 抑制失衡，最終誘發情緒易感。

該研究為抑郁癥等應激相關情緒疾病提供了ATP-P2X2R 通路等全新干預靶點，為后續情緒調控藥物研發、應激心理干預提供重要理論支撐。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-74754-x

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