98%藥物被大腦“拒收”，這種"天然囊泡"卻能自由穿越

本文重點摘要

今日分享一則細胞外囊泡與腦卒中相關的新文獻。研究表明：

1. 各類干細胞來源細胞外囊泡（EVs）可天然穿透血腦屏障，靶向聚集缺血半暗帶腦組織，同步阻斷興奮毒性、神經炎癥、血腦屏障破損、線粒體損傷、神經元凋亡五大卒中核心病理通路，適配急性缺血卒中、卒中后神經功能缺損全階段干預；

2. 原生細胞外囊泡體內清除速度快、腦部作用時效有限，通過表面靶向肽修飾、載藥工程化改造可延長EVs在腦組織中的滯留時長、提升病灶富集效率，明確EVs在腦內靶向分布與細胞攝取規律，是推動卒中EVs療法臨床轉化的核心前置條件；

3. 相較于溶栓藥物、手術取栓等傳統方案，EVs生物相容性高、無致瘤栓塞風險，已在急性腦梗、卒中偏癱康復臨床試驗中證實修復效果，未來囊泡工程化修飾、聯合給藥體系搭建是拓寬卒中治療場景的核心研發方向。

本期撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

每2秒，全球就有1個人發生腦卒中。這個數字不是危言聳聽——你看一眼手機，低頭回條消息，這短短2秒里，地球上某個角落，某個家庭，正在因為這個病陷入深淵。

而這其中，80%以上都是缺血性卒中，也就是老百姓常說的"腦梗"。

血管堵塞造成腦組織缺氧，觸發興奮毒性、劇烈神經炎癥、血腦屏障破損、神經元凋亡、線粒體損傷連鎖反應，即便打通血管，繼發性腦損傷依舊會造成偏癱、失語、認知衰退終身后遺癥。

當前臨床主流手段局限極大：rt-PA靜脈溶栓僅4.5小時黃金窗口，超出時效禁用；機械取栓手術門檻高、價格昂貴，術后仍存在再灌注出血風險；傳統神經保護藥物分子無法穿透致密血腦屏障（BBB），腦部有效濃度極低，療效微乎其微。

血腦屏障（BBB）是缺血性卒中等神經系統疾病藥物研發中最大的"攔路虎"之一。

這道屏障的"安檢"極其嚴格，超過98%的小分子藥物和大分子藥物都被攔在外面，無法穿透進入大腦，更達不到有效的"治療濃度"——藥進不去，療效自然無從談起。

而細胞外囊泡（EVs）的出現，為破解這一困局帶來了曙光。

它們能自由穿越血腦屏障，身材僅有納米級別，與人體組織的相容性極高，幾乎不會觸發免疫排斥反應；同時還能在細胞之間傳遞"情報"，并高效裝載各種治療性"貨物"。

憑這些天然優勢，EVs成為腦部疾病治療領域最有前景的突破方向之一。

近期發表于《Regenerative Biomaterials》的綜述“Harnessing extracellular vesicles for ischemic stroke management” [1]，系統描述了EVs在缺血性卒中的臨床應用價值。

在缺血性卒中五大核心惡性循環損傷通路中，EVs 可同步靶向全部環節實現多通路協同修復[1]：

圖片來自文獻1

1. 抑制谷氨酸興奮毒性，阻斷鈣超載神經元壞死

卒中缺氧導致突觸大量谷氨酸堆積，過度激活 NMDA/AMPA 受體，鈣離子大量內流觸發細胞壞死。

各類干細胞源EVs攜帶興奮性氨基酸轉運蛋白、抗氧化 miRNA，快速清除突觸間隙谷氨酸，抑制胞內鈣超載，減少氧自由基ROS爆發。

2. 修復破損血腦屏障（BBB），減輕腦水腫與出血風險

血腦屏障內皮緊密連接蛋白（ZO-1、Claudin-5）在缺血后大量降解，血管滲漏引發嚴重腦水腫，也是溶栓后出血轉化核心誘因。

EVs通過激活 eNOS-Sirt1、AKT 信號通路，上調緊密連接蛋白表達，抑制 Caveolin-1/MMP2/9 通路，減少血管基底膜降解。

iPSC、臍帶 MSC來源 EVs均可穩定血管內皮結構，大幅降低卒中后腦水腫體積與出血概率。

3. 重塑小膠質細胞極化，抑制持續性神經炎癥

缺血后小膠質細胞持續偏向 M1 促炎表型，釋放 TNF-α、IL-1β 放大腦組織損傷。

EVs遞送 miR-23a、miR-124 等調控因子，推動小膠質向抗炎 M2 型轉化，抑制全身與腦局部炎癥級聯反應，阻斷慢性炎癥導致長期神經退行性改變。

4. 穩定線粒體功能，減少神經元凋亡與焦亡

缺氧造成線粒體膜破損、細胞色素 C 釋放，激活 caspase 凋亡通路。

EVs攜帶 HSP27、Nrf2 通路激活分子，恢復線粒體能量代謝，抑制線粒體通透性轉換孔開放，同時下調 NLRP3 焦亡復合物，雙重阻斷程序性細胞死亡。

5. 促進血管新生與神經重塑，修復長期后遺癥

EVs富集 BDNF、VEGF、miR-17-92 簇活性分子，一方面促進缺血區域側支血管生成，改善腦部供血；

另一方面激活神經干細胞增殖、分化，促進軸突髓鞘再生與突觸重塑，針對卒中后偏癱、認知下降實現長期功能修復，這是溶栓藥物完全不具備的再生能力。

EVs 干預腦卒中的四大臨床方向

方向一：鼻噴細胞外囊泡用于改善腦卒中等

以間充質干細胞（臍帶 / 胎盤 / 脂肪 MSCs）、神經前體細胞、M2 小膠質細胞來源 EVs 為核心，無需手術，靜脈、鼻內、局部注射均可給藥。

大量臨床前 MCAO 小鼠 / 大鼠模型證實：EVs治療可顯著縮小腦梗死體積、改良神經行為評分，無細胞移植帶來血管堵塞風險。

基于臨床前動物實驗的優異數據，經鼻遞送MSC-EVs治療缺血性腦卒中的臨床轉化已快速推進，目前全球多個國家已啟動注冊臨床試驗。

這些臨床試驗涵蓋不同年齡段、不同病情嚴重程度的缺血性卒中患者，聚焦安全性、初步療效及給藥方案優化，綜述詳細匯總了其中核心臨床試驗的關鍵信息，其中部分信息如下：

圖片來自文獻[2]

根據這些臨床試驗結果，得出初步結論：

間充質干細胞外泌體經鼻給藥耐受性良好，無嚴重不良反應，未出現全身栓塞、免疫排斥、致瘤等風險，僅少數患者出現輕微鼻腔刺激癥狀（如鼻癢、輕微流涕），無需特殊處理即可自行緩解；

同時，患者的神經功能缺損評分均有不同程度下降，呼吸、認知、肢體活動能力均得到改善，充分驗證了該療法的安全性與初步療效，為后續大規模臨床應用、制定標準化給藥方案奠定了堅實的安全基礎。

方向2：靶向藥物遞送納米載體（工程化EVs載藥系統）

EVs作為生物納米囊泡，可通過基因改造、物理方法、生物化學等方式負載神經保護小分子、siRNA、環狀 RNA、多肽，解決小分子難入腦、半衰期短難題。

圖片來自文獻[1]

例如RVG29、RGD 肽表面修飾EVs，腦靶向效率提升 3-5 倍，精準富集缺血半暗帶，降低全身藥物副作用。

方向3：腦卒中無創液體活檢生物標志物

血液、腦脊液中EVs的蛋白、miRNA 譜可反映腦組織缺血損傷程度：卒中急性期 EVs中 miR-124、miR-9 特異性升高；恢復期炎癥相關EVs標志物回落。無需腦部 CT/MRI 抽血即可實現早期篩查、病情分層、康復療效動態監測，適合基層大規模卒中高危人群篩查。

圖片來自文獻[1]

方向 4：協同聯合治療

EVs搭配溶栓藥 tPA、康復訓練、水凝膠緩釋、低強度超聲四大組合方案：

i. EVs+tPA：降低溶栓后血腦屏障破損、腦出血風險，拓寬溶栓治療時間窗；

i. EVs + 康復運動：運動誘導內源性修復 EVs，加上外源性 EVs 疊加大幅提升神經可塑性；

i. EVs植入水凝膠：顱內緩釋，延長病灶局部作用時長；

i. 超聲介導EVs遞送：無創打開血管內皮，進一步提升腦部 EVs富集量。

圖片來自文獻[1]

小結

該綜述證實：細胞外囊泡突破傳統缺血性腦卒中治療多重局限，憑借天然穿透血腦屏障、多重神經保護、高安全無細胞特性，同時覆蓋急性期急救、后遺癥修復、早期無創診斷三大臨床剛需。

對比傳統方法，細胞外囊泡兼顧療效與安全性，尤其臍帶、胎盤等新生兒干細胞來源通EVs，原料充足、免疫原性極低，具備廣闊急診轉化前景。隨著靶向工程改造、標準化GMP制備、聯合給藥方案持續迭代，未來EVs或將重塑腦卒中全周期診療模式，為數百萬腦卒中致殘患者提供全新再生修復方案。

參考文獻：

[1] Haroon K, Yu J, Li R, Ren C, Li Z. Harnessing extracellular vesicles for ischemic stroke management. Regen Biomater. 2026 Mar 5;13:rbag038. doi: 10.1093/rb/rbag038. PMID: 41994598; PMCID: PMC13082904.

[2] Arbabian A, Driscoll T, Li Y, Grant SC. Potential of intranasal delivery of human mesenchymal stem cells and extracellular vesicles for stroke therapy. Acta Biomater. Published online February 26, 2026. doi:10.1016/j.actbio.2026.02.049