RAS的第三次“紅利”出現了

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

RAS抑制劑的革命性突破仍在繼續。

在今年ASCO大會上，KRAS抑制劑Daraxonrasib憑借亮眼臨床數據成為行業焦點，獲得了全場掌聲，也讓RAS抑制劑再次站上風口。

胰腺癌惡性程度極高，患者5年生存率僅13%，常規治療后中位生存期不足6個月。而 Daraxonrasib單藥治療，可將晚期胰腺癌患者中位總生存期延長至13.2個月，中位無進展生存期（PFS）提升至7.2個月，實現患者生存期翻倍。

不過，這并非RAS抑制劑的療效上限，藥企還在試圖不斷推高其治療天花板。

6月8日，Tango Therapeutics公布PRMT5-MTA抑制劑Vopimetostat聯合Daraxonrasib治療MTAP缺失、RAS突變晚期胰腺癌患者的1/2期臨床研究數據。結果顯示，在12名可評估患者中，客觀緩解率（ORR）高達92%，疾病控制率（DCR）達100%，患者6個月PFS達90%。非頭對頭對比單藥方案，該聯合療法的抗腫瘤應答率與療效持久性實現跨越式提升。

對于長期因缺乏有效治療且預后極差的胰腺癌來說，這樣的療效無疑具有里程碑意義。也正因此，盡管這還只是早期小樣本數據，但消息公布后，Tango股價一度大漲52%。

更關鍵的是，此次臨床結果驗證了，PRMT5-MTA抑制劑與RAS抑制劑聯用，能實現1+1>2的效果。這也意味著，RAS抑制劑的第三次紅利出現了。

“前所未有的活性”

MTAP缺失在多種腫瘤中較為常見，全球約10%-15%的腫瘤患者存在MTAP純合缺失，其中胰腺癌患者MTAP缺失比例更是高達40%，肺癌占比約15%。臨床統計發現，RAS突變與MTAP缺失具有強相關性，在胰腺癌中，KRAS突變合并MTAP缺失的比例占比達18.9%。

同時，早期研究顯示，PRMT5抑制與RAS/MAPK通路抑制存在顯著協同效應。KRAS抑制劑負責阻斷腫瘤細胞生長，而PRMT5抑制劑進一步切斷腫瘤細胞的代償機制。本次Tango Therapeutics發布的臨床數據，進一步印證了二者聯用的臨床潛力。

Leerink Partners的分析師評價此次結果稱：“療效結果不言自明”，這是二線治療中“前所未有的活性”，并指出配對藥物在反應率和持久性方面具有“強大的協同作用”。

從公布的數據來看，聯合療法在療效和持久性上協同優勢明顯，甚至產生“1+1＞2”的效果。

在未經治療和既往接受過治療的患者中，單用Vopimetostat治療的ORR分別為15%和25%，在Daraxonrasib的單藥研究中，既往接受過治療的胰腺癌患者的ORR為33.2%。

而Vopimetostat聯合Daraxonrasib用于既往接受過治療的12名MTAP缺失和RAS突變型胰腺癌患者，ORR達到了92%（11/12）。

在療效持久性方面，Vopimetostat聯合Daraxonrasib治療組6個月無進展生存期率達到90%，而Vopimetostat聯合Zoldonrasib組6個月無進展生存率達到74%。對比當前化療治療平均6個月的生存期，聯合療法的持久性優勢已經顯現。

Wedbush分析師Driscoll表示：“與單用Daraxonrasib相比，采用聯合治療策略的患者起效更快，且在前3至4個治療周期內療效持續加深”。

同時，該研究還探索了Vopimetostat與另一款KRAS G12D抑制劑 Zoldonrasib 的聯用方案，該組27例胰腺癌患者ORR為 52%，DCR為96%，療效雖不及Daraxonrasib組合，但依舊優于單藥治療。

除此之外，Vopimetostat與Daraxonrasib聯合療法的適應癥還實現了跨瘤種拓展。研究中納入 3例非小細胞肺癌患者，結果顯示，ORR達100%，且所有療效均得到確認。這意味著，該聯用策略有望推廣至更多存在雙突變的實體瘤。

安全性層面，兩組聯用方案整體耐受性良好，未出現嚴重不良事件，也無患者因不良反應終止治療。僅在DLT2組（vopimetostat 250mg、daraxonrasib 100 mg）的2例患者中報告了3例DLT事件，包括1例3級皮疹和1例3級口腔炎和疲乏。

憑借優異的臨床數據，Tango Therapeutics 股價單日漲幅大漲50%。公司也順利完成6億美元的認購融資，以此加速Vopimetostat的臨床開發進程。

仍有待提升

盡管華爾街熱情高漲，但需要說明的是，這份數據仍存在一些爭議。

首先，可評估患者數量較少，共有20名患者接受Vopimetostat聯合Daraxonrasib治療，可評估患者僅有12名，樣本量較少。

其次，數據公布結果時間早，僅展現了6個月無進展生存期，無法反映長期生存情況。數據范圍有限，不足以預測長期療效以及潛在毒性。

另外，藥物劑量暗藏安全性隱患。Leerink Partners的分析師指出，本次研究選定的Daraxonrasib劑量均為100mg，而100mg的劑量遠低于RevMed公司單藥治療的300mg劑量和化療聯合治療的200mg劑量，這可能提示存在藥物相互作用或毒性重疊。

單獨來看，Vopimetostat單藥在250mg標準劑量下耐受性優異，既往臨床中3級及以上治療相關不良事件（TRAEs）罕見，被視為擁有同類最佳的安全性。而依托合成致死機制，Vopimetostat對正常細胞損傷極小，非靶向毒性極低，因此，聯用方案的安全壓力，可能主要來源于 Daraxonrasib。

Daraxonrasib的“毒”也是公認的。

一項Daraxonrasib針對接受過治療的晚期RAS突變胰腺癌患者的研究顯示，≤120mg組發生3級及以上TRAEs發生率為26%，而300mg組為38%。聯合化療方案下，毒性被進一步放大，≥3級TRAEs發生率高達73%。這也提示，Vopimetostat聯合Daraxonrasib的毒性風險仍需進一步觀察。

盡管存在上述種種不足，但對于胰腺癌這類長期缺乏有效治療且預后極差的癌癥來說，PRMT5抑制劑聯合 Pan-RAS抑制劑取得的超高早期緩解率，依然讓整個行業備受鼓舞。

Tango Therapeutics首席執行官Malte Peters表示：“這些令人信服的結果強化了我們的信念，即基于Vopimetostat的RAS抑制劑聯合療法可能為MTAP缺失型胰腺癌患者提供一種無需化療的治療選擇。鑒于這些數據，我們計劃優先推進Vopimetostat聯合Daraxonrasib方案在MTAP缺失型胰腺癌一線治療中的3期臨床試驗。”

從Tango Therapeutics官網披露的信息來看，其已開展4項Vopimetostat聯合Ras抑制劑治療胰腺癌的臨床研究。除了上述兩款RAS抑制劑，其還同步推進與Erasca旗下泛RAS分子膠ERAS-0015的聯用研究。

目前Vopimetostat單藥治療胰腺癌的臨床項目已全部收尾，研發重心全面轉向聯合療法。

第三波紅利在路上

雖然Vopimetostat能否上岸還不得而知，但仍然預示了：對于藥企來說，RAS賽道的第三波紅利在路上。

縱觀腫瘤靶向藥物的發展歷程，單藥治療只是起點，聯合治療是所有靶向藥物的最終歸宿。目前看，抑制劑的發展軌跡，與此前EGFR、ALK抑制劑也愈發相似：依托單藥實現市場突破后，聯合用藥必然成為下一階段的主流研發方向，且聯用思路也具備共通性。

透過Daraxonrasib的臨床試驗就能看出，目前其已開展的聯用臨床研究十分豐富，涵蓋化療、多靶點靶向藥及免疫藥物等多個方向。

首先是同靶點聯用。在這一點上，Revolution已經做出了嘗試。KRAS G12C抑制劑Elironrasib聯合Daraxonrasib、KRAS G12V 抑制劑RMC-5127聯合Daraxonrasib的臨床研究正在進行中。而從思路上看，聯合是思路是為了解決KRAS G12的耐藥問題。

其次是跨靶點協同。針對同一患者群體、不同致病靶點進行聯合用藥，是當前熱度最高的研發方向，Vopimetostat聯合Daraxonrasib正是該思路的典型代表。這也已成為全球藥企布局的重點，安進的Anvumetostat、BMS的BMS-986504均是PRMT5抑制劑，目前均已開展聯合Daraxonrasib的臨床試驗。國內藥企同樣緊跟前沿，和譽醫藥布局了PRMT5抑制劑ABSK131與pan-KRAS抑制劑ABSK211的聯用研究，且ABSK211潛在安全性優勢明顯，值得期待。

瑞銀機構分析指出，現有數據充分證實PRMT5通路與RAS通路具備優秀的協同作用。隨著 Daraxonrasib在二線胰腺導管腺癌領域順利推進上市，疊加今年陸續公布的多項聯合用藥早期臨床數據，Revolution公司的股價與市場價值有望迎來持續上漲。

再次是針對上下游信號通路的聯用。如下圖所示，在該信號通路上，MYC、ERK、AKT、PI3K、mTOR均是可以作為聯用治療的靶點。

這一聯用邏輯已經在KRAS G12C抑制劑得到臨床驗證。在 KRYSTAL-1 Ib 期研究中，KRAS G12C抑制劑Adagrasib聯合EGFR抑制劑西妥昔單抗，用于結直腸癌、非小細胞肺癌及胰腺導管腺癌治療。數據顯示，結直腸癌患者單用Adagrasib客觀緩解率僅18.6%，聯合西妥昔單抗后直接提升至46.4%，通路聯用的增效作用十分明確。

Daraxonrasib同樣也開展了與西妥昔單抗的聯合臨床試驗，用于治療胃腸道實體瘤患者，以期進一步打開治療適應癥空間。

除此之外，免疫檢查點抑制劑也是RAS抑制劑重要的聯用伙伴。RAS突變腫瘤普遍存在腫瘤微環境免疫抑制現象，單藥靶向治療難以徹底清除腫瘤細胞，而靶向藥物聯合免疫藥物，可同步實現 “殺傷腫瘤細胞+激活機體免疫” 的雙重作用。

目前，Daraxonrasib聯合PD-1抗體依沃西單抗的研究已經啟動，覆蓋NSCLC、CRC等多種晚期、轉移性實體瘤。

從目前布局來看，Daraxonrasib已經不再只是單純的RAS抑制劑，而更像是一個聯合治療平臺。無論是聯用EGFR、MTAP合成致死，還是免疫治療，Revolution幾乎都已提前落子。

而從行業發展趨勢來看，繼G12C、泛RAS兩大發展浪潮之后，RAS抑制劑正在迎來第三次紅利期。風向已然明朗，未來，多靶點、多機制的聯合用藥模式，也將持續推動RAS靶點藥物突破療效邊界，為更多腫瘤患者帶去生存希望。

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