瑞金團隊Nature發文，交出肝病治療“首創候選新藥”

北京時間2026年6月10日22:00，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥物結構生物學研究中心、中國科學院上海藥物研究所研究員徐華強領銜研究團隊，在Nature雜志在線發表題為《一種用于膽汁酸相關肝病的首創脈沖式 FXR 激動劑》（A first-in-class pulsatile FXR agonist for bile-acid-related liver diseases）的首創性研究論文。該研究以“第一性原理”重塑藥物設計范式，通過脈沖式激活模擬內源性膽汁酸的生理性動態波動，成功研發出一款全新的肝病原創候選新藥Linafexor，為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）等一系列肝病的治療帶來了突破性的新思路。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10633-1

Linafexor是一款全新的非膽汁酸類小分子FXR激動劑，具備極強的激活活性。數據顯示，其靶點激活效力遠超現有主流肝病藥物，藥效約為奧貝膽酸的800倍，與國際前沿長效藥物效果相當。科研人員通過解析藥物與靶點結合的原子級晶體結構，從分子層面證實，Linafexor可精準匹配、穩定結合靶點蛋白，實現高效激活。目前該藥獲美國FDA授予原發性膽汁性膽管炎（PBC）適應癥“突破性療法認定”（BTD）和“孤兒藥資格”（ODD），已完成二期臨床，并收獲積極成果，三期臨床已經啟動。

Linafexor（CS0159）的化學結構

這項研究針對的是一組常被低估、卻可能致命的慢性肝病。例如代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）、原發性硬化性膽管炎（PSC）。這三種疾病雖起因不同，卻殊途同歸——膽汁酸在肝內異常蓄積、肝臟持續受損。一旦進展到肝硬化或肝衰竭，可用的治療手段非常有限，肝移植常常是最后的選擇，而供體又極為稀缺。正因如此，一款能從機制上恢復膽汁酸平衡、阻止疾病進展的新藥，意義格外重大。

上圖｜Linafexor 在多個實驗動物的血藥濃度隨時間變化曲線

下圖丨Linafexor 在大鼠各組織中的分布：給藥 0.5 小時（藍）主要集中在胃、腸、肝，到 24 小時（紫）已基本清除

在傳統新藥研發領域，業內普遍追求藥物在人體內長效留存、持續起效，以此保障治療效果。但徐華強、李佳團隊提出了顛覆性的全新藥物設計理念，打破了這一固有認知。研究團隊認為，健康是一種動態的生理穩態，疾病是這種穩態被打破，理想的藥物應當恢復并強化正常的生理節律，而非將其打破。基于這一核心“第一性原理”，團隊反其道而行之，設計出這款來去匆匆”的藥物Linafexor（研發代號 CS0159），讓它像潮水、像心跳一樣“按一下、松一下”地激活靶點，開創了脈沖式靶點激活的全新治療模式。不同于傳統長效藥物，該藥物擁有超短體內半衰期，在多個實驗動物體內半衰期均不到1小時，可被快速代謝清除，不會造成藥物蓄積；進一步分布研究顯示，它能精準富集于肝臟、小腸、胃等病變核心部位，并在 24 小時內從所有組織中清除干凈，真正實現了與膽汁酸節律同步的“脈沖式”暴露，避免了藥物在肝臟蓄積帶來的損傷風險。

上圖丨人體 I 期臨床的藥代動力學。左：不同劑量下血藥濃度快速達峰、約 8 小時內清除；右：進食（Fed）與空腹（Fasted）對藥物影響很小

下圖丨人體 I 期臨床中，Linafexor 劑量依賴性地升高 FGF19（上，靶點被激活）、抑制 C4（下，膽汁酸合成下降），并均在 24 小時內回歸基線

一系列動物模型實驗充分驗證了這款新藥的療效與獨特作用機制，Linafexor 均顯著改善了肝損傷、炎癥與纖維化指標，療效優于現有對照藥物。尤為一組“同藥不同給法”的對照實驗證實，決定藥物安全與療效的關鍵，不是分子結構本身，而是受體被激活的“時長”。團隊據此提出“膽汁酸抵抗”概念，精準解釋了傳統長效肝病藥物的治療短板。后續在美國完成的I期臨床試驗，臨床數據顯示，Linafexor在人體中可實現快速吸收、快速清除，藥物起效規律不受進食影響，給藥相當靈活。同時，藥物可精準“點亮”靶點、調控膽汁酸代謝，且所有臨床試驗隊列均未出現任何與藥物相關的不良事件，為后續臨床研究推進奠定堅實基礎。

意義不止一種藥。這項工作的特別之處在于：它完整呈現了一條從“原始理論創新”走向“first-in-class臨床創新藥”的路徑——先提出全新的藥物設計理論，再據此造出真實的分子，并一步步在結構、藥代、動物療效，直至人體臨床中得到層層驗證。這不僅交出了一款“首創”（first-in-class）候選新藥，更重要的是，證明了原創理論可以系統性地、可預測地孵化出原創新藥。該理念適用于激素調節、免疫代謝、晝夜節律等許多生理過程，有望從源頭上降低新藥研發中因毒性或治療窗口過窄導致的高失敗率，為更多疾病領域提供“從理論到新藥”的可復制藍圖。

中國科學院上海藥物研究所李佳研究員為該研究的共同通訊作者，聯合凱思凱迪（上海）醫藥科技有限公司和廈門大學共同完成。

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編輯丨祁潔