解讀最近抗癌新藥

這幾天媒體上正在瘋傳有一個非預防性的腫瘤疫苗，或者說是治療性的，打了六次之后某人的腫瘤就縮小不見了。當然，目前還沒有完全獲批上市。筆者來分析一下，它具體是個什么情況？它和以前的pd1有什么區別？

該藥的名字叫做Human telomerase reverse transcriptase 572Y、TERT572Y、VX 001，一般就稱為“VX001”，作用靶點是TERT端粒酶逆轉錄酶，目前在研究的試驗進程其實還在臨床二期，還沒有完全抵達終點，所以說目前還不能直接面向患者。

但是很多非科學的媒體報道當中會用大大的字幕，尤其是那種亮黃色的吸引中老年人常用的字幕，直接會告訴你降低死亡率61%，這個就屬于外行嚇一跳，然后他們就會轉發。內行就要皺眉頭了。

去年剛做完臨床一期試驗，對于什么樣的人他會有這個效果呢，是非常非常少的一些例子當中的特定的患者。但是這樣命題的媒體，恐怕會給很多患者和家屬們帶來不切實際的期望。剛才說了VX001是一種治療性癌癥疫苗，非預防性疫苗，靶向作用到端粒酶逆轉錄酶，就是TERT，通過激活患者自身免疫系統特異性殺傷癌細胞。目前該疫苗仍處于臨床試驗階段，尚未獲批上市。目前的期待是治療特定亞組患者，如產生免疫應答者、TILs陰性“冷腫瘤”患者等，可能顯著延長生存期，但整體臨床試驗未達到主要終點，可以期待，但是絕對不能吹成神藥，要不然就壞事兒了。首先，明確一個問題，屬于治療性癌癥疫苗，用于已確診癌癥患者的治療，而非預防癌癥發生 。

其次就是，作用靶點為TERT端粒酶逆轉錄酶。

該蛋白在85%-90%的惡性腫瘤中高表達，但在正常體細胞中幾乎不表達，因此是理想的免疫治療靶點 。所以就是說正常人也用不上這個東西，必須得是某種惡性腫瘤的患者，也不是全體惡性腫瘤的患者能用，用最通俗的話就是這樣說的。治療的核心機制是，采用“優化隱蔽肽”技術設計肽段，將佐劑與抗原偶聯形成納米顆粒，直接激活CD8+ T細胞識別TERT陽性癌細胞 。

該藥物的關鍵目標是將免疫“冷腫瘤”也就是缺乏T細胞浸潤的腫瘤轉化為“熱腫瘤”，意思是讓它們激活一下，它們就會傾巢出動，然后免疫系統就會發現它們，從而增強免疫系統對癌細胞的攻擊能力，目前認為尤其適用于PD-1/PD-L1治療效果不佳的患者 。就是說這個方法值得嘗試。所以正在進行試驗。

但是要注意的是，整體數據未達主要終點，在針對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的IIb期隨機雙盲試驗（NCT01935154）中，VX001組與安慰劑組的中位總生存期OS分別為14.3個月 vs 11.3個月（p=0.86），差異無統計學意義 。也就是說目前用了這種新藥的患者當中，可能比用安慰劑的組要多活三個月，這并不是特別樂觀的一個結果。

但是有一個可喜的地方，就是免疫應答者顯著獲益，有約29.2%的患者接種后，產生TERT特異性免疫反應，這部分患者的中位OS達21.3個月，顯著高于無應答者的13.4個月，死亡風險降低61% 。所以媒體說的死亡風險降低61%，就是這一部分患者，但是他們一般在題目吸引人的眼球之后，會在小字兒當中標注，這是不到1/3的人數，可能會有免疫應答作用，大家看到了嗎？是大約29.2%的患者能夠達到一個中位總生存期延長，這并不是絕大多數患者都有這個幸運的機會的。

所以是什么樣的患者才合適呢？一個是TILs陰性患者，腫瘤微環境缺乏免疫細胞浸潤的，用藥組中位OS為16.2個月，遠高于安慰劑組的9.3個月 。

第二個是不吸煙的，或者是吸煙年限比較短的患者，中位OS達16.2個月，而安慰劑組僅為8.6個月，效果接近翻倍 。也就是說既然都已經得腫瘤了，那就還是把煙戒了，或者說我們在這兒之前就應該戒煙。第三個是個案報道，聽好了，這是個案報道啊，并不太多，根據報道，有晚期乳腺癌肝轉移患者接種6次后實現完全緩解，并維持3年無進展，另有個別晚期肝細胞癌患者接種后腫瘤縮小且肝功能癥狀完全消失 。看好了啊，這是兩個病例，其實就是個別病例，但是媒體抓住這兩個個別病例，說他們三年腫瘤不進展，或者是打了6針腫瘤完全消失，他并不會說100%減去29.2%之外的患者都不太見效呢。所以看到媒體對新藥的報道，真得長個心眼。

什么樣的患者才是那幸運的29.2%呢？這對你的基因有要求了，根據HLA分型要求，必須為HLA-A*0201陽性，該分子負責呈遞疫苗抗原。 腫瘤標志物需經檢測確認TERT表達陽性，且腫瘤浸潤淋巴細胞CD3/CD8 TILs為陰性 。

適用的腫瘤類別也不是所有腫瘤患者都可以的，這是有一些類別才能用的，目前臨床試驗主要針對晚期非小細胞肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌及膀胱癌等實體瘤 。

當前研究的進度在全球范圍內，已完成II期臨床試驗，但尚未進入III期或獲批上市 。中國已啟動I期臨床試驗正在上海等地招募符合條件的晚期實體瘤患者，重點驗證安全性及免疫原性。但是，但是，但是！需明確如何篩選，更可能產生免疫應答的患者亞群，以提高療效，絕不是所有任何一個腫瘤患者都能用的。

所以說這款藥物絕非某種現在通用的替代方案，也不是神藥，它只是現有治療的補充手段，適用于對于那些標準治療，也就是普通化療和靶向藥以及免疫治療都比較失敗的患者，然后可以試試。目前的實驗得出有29.2%的受試者對他可能有免疫應答，意思是其他的2/3以上可能暫時還沒有發現效果。但是很多媒體很混蛋。就揪著這一小部分有效的人里面的兩個特殊例子說事兒。

所以說療效是存在個體差異的，還不到這1/3的人能產生有效的免疫應答，需要通過嚴格的基因檢測和生物標志物的篩選，才能找到什么患者適合用。

不過，試驗當中還沒有大于等于3級的治療相關毒性，也就是說安全性還比較良好，主要不良反應是輕度的注射部位反應或者發熱什么的。目前全球僅有一款治療性的癌癥疫苗上市，跟這個還沒有關系。這個的話，如果未來通過驗證，可能會為某些腫瘤患者提供新的選擇，目前需要理性看待它的臨床價值。也就是說目前的患者朋友們就哪怕是想做臨床試驗，你報名你都得掂量一下，你可能不夠格。

還有一個大問題就是，這款藥物和Pd1抑制劑有什么樣的區別呢？他們都是屬于腫瘤免疫治療范疇的。但是他們的作用機制，適用場景以及他們的研發階段都有差異，Pd1已經基本研發比較成功了。

主要的核心特點不同，比如說VX001是主動激活免疫反應的治療性疫苗，Pd1抑制劑是解除免疫抑制的檢查點阻斷劑。

Vx001主動訓練免疫系統，他的靶向目標剛才說了是tert，所以正常細胞里頭基本沒有，只有在一些腫瘤細胞當中高表達。該藥物通過優化隱蔽肽技術，將tert抗原遞呈給免疫系統，主動誘導CD8+t細胞識別并且殺傷tert陽性的癌細胞。就是將缺乏免疫細胞浸潤的所謂冷腫瘤轉化成為免疫活躍的熱腫瘤，這就是剛才說的激活它們，然后它就露出頭來，可以被免疫細胞發現了，然后免疫系統就可以打它們。

剛才說了這個在受試者當中目前僅有2%的患者能夠形成有效免疫反應，這是依賴患者自身免疫系統對疫苗要產生應答的。目前值得進一步實驗，但是效果并不是特別的優越。

那么pd1抑制劑是解除免疫系統的一個剎車作用，它的靶向目標是pd1，t細胞表面受體，或者pdl1癌細胞表面配體。核心功能是阻斷pd1與pd L1相結合，解除癌細胞對t細胞的抑制信號，使已經存在的腫瘤浸潤淋巴細胞恢復殺傷的能力。作用特點是對熱腫瘤，也就是已經有浸潤的效果比較顯著。但是目前對冷腫瘤的療效比較有限。這是因為所謂的冷腫瘤還沒有被激發起來，他就好像是休眠的火山，意思是敵人隱藏了，缺乏可以被解除剎車的t細胞。

那么Vx001的嚴格篩選標準，剛才也說了，是有特定的嚴格限制的。

那么pdle抑制劑的篩選依據基本上是腫瘤突變負荷tmb，突變越多，免疫系統識別腫瘤的可能性就越高，然后是驅動基因的狀態比如說egfr和alk。這兩組基因突變的話，患者通常療效比較差，并不作為pd1抑制劑的首選。要求pdl1表達水平，非小細胞肺癌當中比如說高表達大于等于50%單藥療效就更好。

臨床應用階段上，剛才說了這個vx001還是在臨床試驗階段。中國啟動的是一期臨床試驗，國際上是剛剛完成二期，但是效果也很有限，意思是要進入到廣大患者真正的真人身上，還需要等。

療效是有局限性的，但是可以期待，畢竟還在研究當中，核心價值就是為pd1抑制劑治療無效的冷腫瘤患者提供潛在的新選擇。只要研究好了的話就會多條路。

那么相對來說，pd1抑制劑已經廣泛臨床應用，研發狀態是已經有多款藥物獲批上市了，大家已經很多人都用上了。

例如帕博利珠單抗和納武利尤單抗等等，覆蓋了肺癌和黑色素瘤等等20多個癌種。

客觀緩解率就是opr這個數字大約能達到20~40%，部分患者可以有拖尾效應，可以長期生存。剛才說對于那種缺乏激發的冷腫瘤效果還有限，所以就需要聯合其他療法，比如傳統化療和放療，改善微環境。

給大家做一張表格，看一下他們的基礎對比。

這兩種藥可以說研制成功之后，將來可以有協同作用的潛力，比如它們是可以互補的。

Vx001可以將冷腫瘤轉化成為熱腫瘤為pd1抑制劑創造作用的條件。那么pd1抑制劑就能放大vx001激活的免疫效應。臨床前研究，記住是臨床前研究，意思是還沒有進入臨床，但是有一個比較好的提示，兩者連用可能會提升療效，但是目前沒有大規模臨床試驗驗證，需要進一步的科學探索，所以媒體寫提高61%的生存率，這個就屬于是只拿了兩個特例來給你們看一下，而且是那見效的29.2%當中的兩個特例。

當然，我們可以期待一下，科學是會進步的。Vx001是針對特定冷腫瘤患者的免疫激活工具，而pd1抑制劑是解除免疫抑制的廣譜武器。這朋友們需要根據您的基因檢測和生物標志物的檢測結果，在醫生指導下選擇個體化的方案，另外提醒一下，傳統放化療仍然是非常有用的，是基礎當中的基礎，且是最經濟實惠的，它們的副作用也是可以通過檢測來降低的！所以大家如果看到媒體上報道一款新藥，一定不要以為像他們說的那樣提升多少個百分點，好像是一款神藥，大家要看到背后的真實數據，理性看待它們的前景，正常看待它們。