免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)胃腸道毒性

引言

2011年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了伊匹木單抗，一種靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的單克隆抗體，用于治療晚期黑色素瘤。隨后，抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抗體（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）及其配體PD-L1的抗體（如阿替利珠單抗和度伐利尤單抗）也相繼獲批，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用擴(kuò)展到非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤。

ICI開創(chuàng)了腫瘤免疫的新格局，但它們也可能改變免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常攻擊健康組織，從而引發(fā)免疫相關(guān)不良事件（irAEs）。其中胃腸道irAEs——包括肝炎和結(jié)腸炎——最為常見。這些毒性具有免疫介導(dǎo)的特性，與傳統(tǒng)化療的不良反應(yīng)存在本質(zhì)區(qū)別。

一、ICI的胃腸道irAE流行病學(xué)

胃腸道毒性的發(fā)生率和臨床表現(xiàn)因ICI類型而異。CTLA-4抑制劑的的胃腸道相關(guān)irAEs頻率更高，更炎癥，尤其是結(jié)腸炎，而PD-1或PD-L1抑制劑的胃腸道毒性則較輕。伊匹木單抗單藥治療中，腹瀉發(fā)生率為23–33%，結(jié)腸炎為8–12%，其中3–4級腹瀉和結(jié)腸炎分別約為3–6%和7–9%。肝炎發(fā)生率為1–7%，3–4級肝炎約為0–2%。

PD-1/PD-L1抗體的腹瀉發(fā)生率約為11–19%，結(jié)腸炎約為1–4%，其中3–4級腹瀉和結(jié)腸炎約為1–3%和<1%。肝炎發(fā)生率約為1–6%，3–4級肝炎約為1–3%。值得注意的是，抗PD-1抗體的結(jié)腸炎發(fā)生率顯著高于抗PD-L1抗體。

聯(lián)合治療方面，，胃腸道 irAEs發(fā)生率顯著增高，腹瀉約為44–45%，結(jié)腸炎約為12–26%，3–4級腹瀉和結(jié)腸炎約為9–11%和8–17%。肝炎約為13–30%，3–4級肝炎約為6–19%。

此外，不同癌癥類型與irAE風(fēng)險(xiǎn)也存在關(guān)聯(lián)，例如黑色素瘤患者易發(fā)生irAE結(jié)腸炎，而胸腺癌患者更易發(fā)生肝臟irAE。

二、肝炎irAE

肝臟irAE通常發(fā)生在ICI治療開始后6至14周，但時(shí)間變異很大。肝臟irAE常無癥狀，有癥狀的患者可能出現(xiàn)乏力、厭食、黃疸或右上腹不適。生化上，肝臟irAE多表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷模式，ALT和AST升高，而ALP和膽紅素相對正常。組織病理學(xué)檢查常見以CD8+ T細(xì)胞浸潤為主的肝小葉炎癥、局灶性肝細(xì)胞壞死和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

驅(qū)動肝臟irAE的機(jī)制是多方面的，目前并不完全清楚。現(xiàn)有證據(jù)表明，與藥物性肝損傷（DILI）或自身免疫性肝炎（AIH）不同，肝臟irAE中的肝損傷主要源于ICI治療誘導(dǎo)的外周免疫耐受喪失。ICIs通過解除抑制性信號來放大抗腫瘤免疫，但也可能破壞免疫穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)自身反應(yīng)性CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤至肝小葉，導(dǎo)致直接肝細(xì)胞損傷。

另一個(gè)可能得機(jī)制涉及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的耐受性破壞。由于CTLA-4在Tregs上大量表達(dá)，阻斷后可能損害Treg的免疫抑制能力，導(dǎo)致肝臟組織內(nèi)免疫激活失控。此外，輔助T細(xì)胞（Th1和Th17亞群）也參與發(fā)病機(jī)制，通過分泌細(xì)胞毒性和促炎細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥。

肝臟irAE的嚴(yán)重程度根據(jù)CTCAE分級，管理策略根據(jù)分級而定：

Grade 1：可繼續(xù)治療，密切監(jiān)測肝酶。

Grade 2：需要暫停ICI，必要時(shí)需給予糖皮質(zhì)激素（口服潑尼松0.5–1 mg/kg/天）。若肝酶改善，逐步減量。

Grade 3/4：需要停用ICI，并給予高劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍1–2 mg/kg/天）。若72小時(shí)內(nèi)仍然無改善，可加用其他免疫抑制劑如霉酚酸酯。這些建議遵循ASCO和ESMO臨床實(shí)踐指南。

關(guān)于ICI再挑戰(zhàn)，研究顯示既往嚴(yán)重肝炎后再次接受ICI治療的患者中，有34.8%的患者會復(fù)發(fā)肝炎。

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三、結(jié)腸炎irAE

結(jié)腸炎irAE通常在治療開始后5至10周內(nèi)發(fā)生。臨床上，ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎典型表現(xiàn)為水樣腹瀉，伴有腹部絞痛、緊迫感和偶爾的黏液或血便。嚴(yán)重的可能出現(xiàn)脫水、發(fā)熱、體重減輕和明顯結(jié)腸炎癥體征。實(shí)驗(yàn)室檢查可能包括CRP等炎癥標(biāo)志物增高。組織學(xué)上，活檢標(biāo)本常見淋巴細(xì)胞或混合性炎癥細(xì)胞浸潤、隱窩膿腫和上皮損傷。

ICI誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的病理生理復(fù)雜，主要還是歸咎于檢查點(diǎn)阻斷后的免疫失調(diào)。CTLA-4阻斷誘導(dǎo)的結(jié)腸炎通常比PD-1/PD-L1抑制劑更頻繁，更嚴(yán)重。組織學(xué)上，ICI治療引起的結(jié)腸炎常類似于IBD（尤其是潰瘍性結(jié)腸炎），表現(xiàn)為由CD4+和CD8+ T細(xì)胞浸潤的固有層和上皮、隱窩膿腫形成以及凋亡上皮細(xì)胞增多。

irAE結(jié)腸炎的診斷需要綜合評估，臨床管理根據(jù)嚴(yán)重程度而定：

Grade 1：可繼續(xù)免疫治療，需要進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測和對癥治療。

Grade 2及以上：需要暫停或停用ICI，進(jìn)行適當(dāng)診斷評估以排除感染或其他原因。

對于持續(xù)或嚴(yán)重癥狀：推薦使用糖皮質(zhì)激素（口服潑尼松或靜脈甲潑尼龍1–2 mg/kg/天）。

Grade 4患者：需永久停藥，嚴(yán)重者可考慮糞菌移植、托法替尼等。恢復(fù)后，要謹(jǐn)慎考慮重啟PD-1/PD-L1抑制劑的治療。

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結(jié)語

ICIs治療癌癥雖然效果卓越，但常伴有胃腸道irAEs，尤其是肝炎和結(jié)腸炎。這兩種irAE都需要及時(shí)診斷、排除其他病因，并根據(jù)嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化管理。

參考文獻(xiàn)：

Immune checkpoint inhibitor-associated hepatitis and colitis: current understanding and clinical approaches. Immunol Med. 2026 Jun 2:1-13.