4周期“減法”方案成功探索可切除肺鱗癌圍術期治療新路徑

近日，由復旦大學附屬腫瘤醫院陳海泉教授牽頭的Ⅱ期臨床試驗研究成果正式發表于《癌癥免疫治療雜志》（Journal for ImmunoTherapy of Cancer, JITC） [最新影響因子(IF)：10.6]。該研究首次在中國可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）人群中，探索了總療程僅4周期的斯魯利單抗聯合紫杉類（紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）加卡鉑化療簡化圍術期方案（術前2?3周期、術后1?2周期）的療效與安全性，并分析了ctDNA作為療效預測生物標志物的價值。研究結果顯示，主要病理緩解（MPR）率達76.67%，病理完全緩解（pCR）率達50.00%，R0切除率高達96.55%。這一“高效、低毒、短程優選”的新策略，不僅為中國可切除鱗癌人群圍術期治療提供了重要的循證證據，也為未來臨床實踐提供了新啟示。

值此重要成果發表之際，TopMD和《中國醫學論壇報》特邀研究Leading PI、復旦大學附屬腫瘤醫院陳海泉教授深度解讀研究數據，剖析臨床意義與領域影響，以期為臨床實踐提供更多啟示。

NCT05775796研究發表于《癌癥免疫治療雜志》

見刊截圖

突破瓶頸：聚焦鱗癌治療困境，探索圍術期“減法”新思路

子琳：由您主導的Ⅱ-ⅢA期可切除肺鱗癌的圍術期免疫化療研究正式發表于JITC，首次在中國可切除肺鱗癌人群中探索了總療程僅4周期的簡化圍術期方案，結果令人振奮。首先，請您談談開展這項研究的背景與初衷？

陳海泉教授：當前，圍術期治療已進入化療聯合免疫治療的新時代，但大部分臨床研究主要集中在“三明治”療法——即新輔助治療結束后手術，術后再繼續化療聯合免疫治療，隨后進入免疫維持階段。這種長周期治療模式帶來了兩方面的問題：其一，藥物治療的核心作用究竟來源于術前新輔助階段還是輔助階段，目前尚不明確；其二，長周期治療對患者造成較重治療負擔的同時，將消耗大量醫療資源，且長期用藥還將導致患者生活質量顯著下降。因此，我們希望能夠探索更優的治療策略，在保證療效的前提下適度“做減法”，找到實現治愈所需的最小治療強度，這是我們開展這項研究的第一個初衷。

第二個重要考量在于，當前大多數針對可切除非小細胞肺癌的圍術期臨床研究均以整體人群為研究對象。相比治療策略已日趨豐富且成熟的肺腺癌，肺鱗癌的治療選擇則十分有限，往往僅作為非小細胞肺癌整體人群的一部分被納入圍術期臨床試驗，其療效數據主要來源于大群體的總體分析，缺乏針對該亞型的專門研究。因此，圍繞肺鱗癌患者探索一種明確、高效且具有針對性的治療策略，是我們開展這項研究的另一初衷。

科學設計：短程高效、外科優先，4周期方案兼顧療效與安全

子琳：本研究4周期的“減法方案”（術前2-3周期+術后1-2周期），與傳統長周期模式差異顯著。這一設計是基于哪些臨床與科學考量？

陳海泉教授：本研究的設計主要基于兩方面的重要考量。首先是基于CheckMate-816研究的啟示。該研究采用術前2-3周期的新輔助治療，術后不再繼續免疫輔助治療，其最初的研究終點并非生存獲益，而是關注治療后主要病理緩解（MPR）和病理完全緩解（pCR）的比例。該研究很早就達到了預設的病理緩解終點，而令人欣喜的是，去年公布的長期生存數據顯示，達到pCR的患者五年生存率超過95%。這表明，術前給予短期新輔助治療后若能實現病理完全緩解，患者的長期生存同樣十分理想。這為我們探索鱗癌患者能否通過類似策略獲益提供了重要參考。

第二個考量因素是三明治療法帶來的手術可行性問題。綜合分析6項大型臨床研究的數據，我們發現約有15%~25%患者在接受術前治療后最終未能接受手術——平均約20%的患者由于疾病進展、藥物毒性導致無法耐受手術，甚至個別患者因病灶完全消失而不愿接受手術。對于可切除肺癌患者而言，直接手術的五年和十年生存率本身較為理想，如果術前治療導致大量患者失去手術機會，其長期生存是否會因此受到影響，目前尚不清楚。因此，我們希望術前治療既能帶來更多獲益，同時又不因藥物治療導致患者喪失手術機會。基于這一初衷，我們設計了術前2-3周期聯合術后1-2周期、總療程不超過4周期的簡化圍術期方案。

驚艷數據：pCR率達50%，R0切除率高達96.55%，展現高效低毒潛力

子琳：此次研究成果展現了4周期簡化圍術期方案的優異療效和可控安全性，請您立足胸外科領域權威專家視角，對研究核心數據進行詳細解讀。

陳海泉教授：這是一項單臂、開放性Ⅱ期研究，病例數雖有限，但作為針對可切除肺鱗癌的積極探索，結果令人振奮。研究數據顯示，pCR率達到50%，MPR率達到76.67%——接近77%，這在目前文獻報道中處于同類研究的領先水平。

從可切除性來看，R0切除率高達96.55%，這意味著絕大多數患者都能夠實現根治性切除。與此同時，治療的安全性表現良好，≥3級治療相關不良事件發生率僅為26.7%，且主要為可逆性血液學毒性。這說明，患者在接受短程治療后不僅能耐受手術，而且術后恢復良好。雖然長期生存數據仍在隨訪中，但從現有隨訪觀察來看，由于藥物治療周期顯著縮短、藥物相關不良反應影響降低，絕大部分患者生存狀態良好，生活質量令人滿意。

本土證據：填補中國人群數據空白，推動圍術期實踐升級

子琳：本研究全部入組中國患者，提供了本土化重要循證醫學證據。您認為該結果對國內可切除肺鱗癌的臨床實踐具有怎樣的獨特價值和重要影響？

陳海泉教授：本研究全部入組患者均為中國人群，其基線特征、疾病分期、治療耐受性及臨床實踐模式高度貼合我國真實世界場景，填補了國內可切除肺鱗癌圍術期治療領域高質量本土化數據的空白。從現有隨訪來看，盡管長期生存數據尚未成熟，但絕大多數患者生存良好，生活質量也較高。如果這一研究結果能在未來大樣本研究中得到驗證，將為我國外科可切除的肺鱗癌患者帶來重要的治療希望，并有望推動圍術期實踐從長周期模式向短程高效、外科友好、治愈導向的方向升級。

需要強調的是，圍術期治療目前仍是國際學術界的關注熱點。在今年4月底5月初于芝加哥召開的美國胸外科學會（AATS）年會上，與會專家逐步形成了共識：接受新輔助免疫化療或靶向治療后，手術雖仍然可行，但手術的復雜性和圍術期并發癥風險較未治療患者有所增加。因此，在探索圍術期治療新策略時，始終需要權衡療效與外科安全性之間的平衡。

ctDNA精準預測：超越影像與PD-L1表達，推動圍術期個體化治療

子琳：本研究還發現ctDNA清除與pCR高度相關，且預測效能優于影像學及PD-L1表達。您認為這一發現對未來精準治療的價值是什么？同時，要將該簡化方案推向標準治療，還需要做哪些研究探索？

陳海泉教授：在免疫治療領域，研究者們一直在探索有效的療效預測生物標志物——從腫瘤突變負荷（TMB）到PD-L1表達，其中PD-L1表達的相關性被認為是相對較好的。在本研究中，我們在鱗癌患者亞組中進行了一系列探索性分析，比較了不同生物標志物對pCR的預測能力，結果發現ctDNA清除率與pCR的相關性最佳，顯著優于PD-L1表達。這一發現提示，ctDNA有望成為一種無創、動態且靈敏的療效監測與預后預測工具。值得注意的是，我們采用了“腫瘤知情”ctDNA監測策略——即先獲取患者的腫瘤活檢組織進行測序，據此制定個體化檢測panel，再在血液中追蹤腫瘤來源的游離DNA。這一方法能夠確保血液中檢測到的ctDNA確實與患者的腫瘤相關，具有更高的特異性和靈敏度。盡管該方法目前仍存在時間成本和經濟成本的問題，但若未來大樣本研究證實其具有良好的預測價值，經濟因素將不再成為主要障礙，規模化生產也將大幅縮短檢測周期。

要將這一簡化圍術期方案推向標準治療，未來仍需開展多項研究：第一，完成長期無事件生存（EFS）和總生存（OS）的成熟隨訪數據，最終確認生存獲益；第二，啟動大規模、前瞻性、隨機對照的Ⅲ期研究，與標準長程方案進行頭對頭比較，提供更高級別的循證醫學證據；第三，基于ctDNA/MRD構建精準治療策略，篩選最優獲益人群，實現圍術期治療從經驗模式向精準個體化模式的升級。

目前，基于此項研究的積極提示，我們正在開展一項頭對頭比較CheckMate-816方案的前瞻性、隨機、對照的Ⅱ期研究，期待未來更多研究結果公布，為可切除肺鱗癌患者提供一種更優的治療選擇，讓更多中國患者受益。

研究速遞︱斯魯利單抗聯合化療簡化圍術期方案：可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期研究

作為一項探索斯魯利單抗聯合紫杉類（紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）加卡鉑化療用于可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）圍術期治療的Ⅱ期臨床試驗（NCT05775796），該研究旨在評估總療程僅4周期的簡化方案（術前2-3周期、術后1-2周期）的療效與安全性，并分析ctDNA作為療效預測生物標志物的價值。

研究共納入30例患者。所有患者接受斯魯利單抗（300mg固定劑量）聯合紫杉醇（175mg/m2）或白蛋白結合型紫杉醇（260mg/m2）及卡鉑（AUC=5）方案治療，術前新輔助治療2-3周期，隨后行根治性手術，術后輔助治療1-2周期，總圍術期周期數不超過4周期。具體周期數依據影像學腫瘤反應、臨床耐受性及研究者判斷個體化調整。研究主要終點為MPR率，次要終點包括pCR率、R0切除率、客觀緩解率（ORR）等（圖1）。

圖1. 研究設計

研究結果顯示，中位隨訪13.6個月，全體入組患者（n=30）MPR率達76.67%（23/30，95% CI 57.72%-90.07%），pCR率達50.00%（15/30，95% CI 31.30%-68.70%）（圖2）。手術轉化率為96.67%（29/30），R0切除率高達96.55%（28/29），淋巴結清除平均數19.79枚，ORR達73.33%，未見疾病進展患者。

圖2 .腫瘤緩解情況

生物標志物分析顯示，ctDNA清除與pCR顯著相關（p=0.004），預測pCR的敏感性為78.6%，特異性為76.9%，C index（0.776）優于RECIST影像學評估（0.655）和PD L1表達（0.667）。尤其值得注意的是，1例患者術后病理達到pCR但ctDNA持續陽性，6個月后出現腦轉移，提示ctDNA可能比單純病理評估更敏感地反映微小殘留病灶。

安全性方面，≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發生率為26.67%，以中性粒細胞減少（23.33%）等可逆性血液學毒性為主，不增加手術并發癥風險，不影響系統性淋巴結清掃質量，表明該方案具有良好的外科友好性和臨床可行性。

綜上，斯魯利單抗聯合紫杉類和卡鉑的4周期簡化圍術期方案在中國可切除Ⅱ-ⅢA期鱗狀NSCLC患者中展現出高MPR率、高pCR率和高R0切除率，且安全性可控。此外，研究發現ctDNA清除與pCR顯著相關，提示其有望成為有效的療效預測標志物。該方案為國內可切除肺鱗癌圍術期優化策略的探索提供了有價值的循證參考，為臨床呈現了“高效、低毒、短程優選”的新思路。目前長期無事件生存期（EFS）和總生存期（OS）數據尚未成熟，后續Ⅲ期研究將進一步驗證其臨床價值。

本文由陳海泉教授審校