ESMFold2正式面世：用10億開源蛋白質圖譜拓展生命科學的邊界

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在蛋白質結構預測的競技場上，由 Google DeepMind 開發的 AlphaFold 曾被視為不可逾越的豐碑。然而，這一由閉源、商業限制和算力壁壘筑起的高墻，正在被開源社區的一股巨浪轟然推倒。

2026 年 5 月 27 日，《Nature》上發表了一篇名為「Move over, AlphaFold: open source model predicts shape of 1 billion proteins」的文章，宣布由 Meta 前大模型團隊負責人 Alex Rives 領銜、陳·扎克伯格生物中心（Chan Zuckerberg Biohub）團隊打造的全新人工智能模型ESMFold2正式面世。隨之而來的，是一個包含11 億個預測蛋白質結構和68 億條蛋白質序列的超巨型數據庫——ESM Atlas。

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01686-3

填補進化的空白

ESMFold2 能夠預測出如此龐大的蛋白質數量的秘密，藏在它的訓練數據和底層邏輯中。

傳統的 AlphaFold 深度依賴于已知物種的序列對比（MSA）。而 ESMFold2 則是基于最前沿的蛋白質語言模型（Protein Language Model）架構。它就像一個精通生命密碼的超級 ChatGPT，在通讀了來自生命之樹的數十億條蛋白質序列后，已經洞悉了氨基酸排列與空間折疊之間的物理統計規律。

它更多地將來自自然環境的、此前只被弱注釋甚至幾乎未被注釋的蛋白序列納入預測。與 AlphaFold Database 相比，這個新 atlas 的條目多出8 億以上；與此前版本的 ESM Atlas 相比，也多出約3 億。

圖 1：ESMFold2 架構。

ESMFold2 采用循環架構，將后期狀態的表示循環到早期狀態中。研究團隊對循環更新施加約束，防止激活無界增長，并通過多個循環進行反向傳播。

配對層由團隊簡化過，僅包含三角形乘法和前饋躍遷（無三角形關注或單態），使每個 ESMFold2 環路速度更快。此外，團隊還實現了 CUDA 內核的自定義，協助處理速度進一步提高。

抗體設計與蛋白質復合物的全面超越

如果僅僅是數量上的堆砌，ESMFold2 還不至于讓整個學術界沸騰。Biohub 團隊在預印本論文中展示的數據顯示，ESMFold2 在多項關鍵性能上，甚至完成了對最新版AlphaFold3的超越。

ESMFold2 速度極快，在結構預測基準測試中具有最先進的準確性，尤其是在預測蛋白質相互作用這一具有挑戰性的問題上，包括抗體與其靶標之間的相互作用。

圖 2：結構預測基準測試。

濕實驗驗證中，研究人員利用 ESMFold2 針對數種與癌癥（Cancers）和免疫系統疾?。↖mmunological Conditions）密切相關的靶點蛋白，在虛擬世界里從頭設計了一批全新的、能與這些靶點強力結合的抗體及功能蛋白 。

圖 3：實驗樣品與靶標結合。

ESMFold2 的設計算法采用簡單方法，通過序列和結構聯合模型尋找預測會與目標結合的蛋白質。該過程分為兩個階段。

• 首先，候選生成：在 ESMFold2 的表示空間中搜索以生成數萬個甚至更多的候選設計，在這些實驗中，這一過程大約耗時兩天。
• 其次，評分和排名：利用 ESMFold2 的置信度評分評估候選者預測的結合親和力和結構穩定性，這過程不到一天。這兩個階段都易于并行化。

為了測試更多計算是否能改善結果，團隊生成了兩個推理-計算尺度的候選池，并篩選了每個尺度上每個目標和格式的前 84 個設計。這將微型結合物的平均成功率從 54% 提高到 70%，單鏈抗體的平均成功率從 12% 提高到 21%。

ESM 圖譜

為了使蛋白質生物學的這種組織變得可導航，團隊建立了 ESM 圖譜，包含 68 億條序列和 11 億個預測結構的地圖。圖譜使得研究蛋白質的序列和結構能夠作為一個完整的圖景進行研究。

在利用該圖譜進行的首批探索中，研究人員就獲得了一個史詩級的發現： 此前，CRISPR 基因編輯系統被認為廣泛存在于原核生物（如細菌）的免疫防御機制中。而科學家利用 ESM Atlas 的結構相似性檢索功能，竟然在 2023 年發現的一種土壤真菌（Soil Fungus）以及其他的真核生物中，找到了與 CRISPR 極其相似的、具備潛在基因編輯功能的蛋白質空間結構。

圖 4：ESM 圖譜。

替代或是補充

麻省理工學院（MIT）的知名計算生物學家 Sergey Ovchinnikov 認為，不應將 ESM Atlas 視為 AlphaFold 的掘金替代者，而應將其視為一個極具戰略價值的強力補充。

AlphaFold 在高精度細節、多小分子配體和離子結合的預測上依然保持著傳統優勢；而 ESMFold2 則在宏基因組泛化、超大規模高通量篩選和抗體設計上展現出了驚人的效率。

單從眼下來看，第一版 ESMFold 在預測異常蛋白結構方面并不特別出色，它在面對與已知結構差異極大、極度非主流的怪異蛋白質結構時表現會打折扣。雖然 ESMFold2 在很大程度上克服了這種針對非典型結構的泛化局限，依然需要全球科學家在使用過程中進行嚴謹的評估。

https://x.com/alexrives/status/2059611151860683097