從治療DMD到長效降血脂，核酸藥物正在跨過哪道坎？

近年來，寡核苷酸及相關(guān)核酸藥物正在從少數(shù)罕見病和肝臟適應癥，走向更廣闊的疾病治療場景。推動這一變化的，不只是序列設計、化學修飾或靶點生物學的進步，更是遞送技術(shù)的持續(xù)突破。能否把治療分子精準、高效地帶到目標組織，正在成為決定這類藥物能否進入更多疾病領(lǐng)域的關(guān)鍵因素。

日前，禮來（Eli Lilly and Company）公布其PCSK9體內(nèi)堿基編輯療法VERVE-102的1b期Heart-2研究數(shù)據(jù)。該療法通過GalNAc偶聯(lián)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9的引導RNA（gRNA），旨在通過一次給藥實現(xiàn)對肝臟PCSK9基因的持久關(guān)閉。今日，Dyne Therapeutics宣布向美國FDA遞交zeleciment rostudirsen（z-rostudirsen，也稱DYNE-251）的生物制品許可申請（BLA），用于治療適合外顯子51跳躍的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。該療法則采用磷酰二胺嗎啉寡聚體（PMO）與靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）的抗體片段偶聯(lián)，以提升藥物向肌肉和中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)組織遞送的能力。

這兩款療法所針對的疾病不同，技術(shù)路徑也不同：一個探索通過長期降脂管理心血管疾病風險，另一個治療嚴重遺傳性神經(jīng)肌肉疾病；一個探索體內(nèi)編輯工具的肝臟靶向遞送，另一個通過抗體片段偶聯(lián)技術(shù)推動PMO在肌肉組織中的遞送。但它們共同指向了一個重要趨勢：遞送技術(shù)正在決定核酸藥物能夠抵達哪里，也正在決定它們能夠治療哪些疾病。

不只是“設計序列”，更要“抵達組織”

寡核苷酸藥物的優(yōu)勢，在于它們可以直接作用于遺傳信息或RNA層面，通過沉默、剪接調(diào)控、編輯或調(diào)節(jié)基因表達等方式，干預傳統(tǒng)小分子和抗體藥物難以觸達的疾病機制。反義寡核苷酸（ASO）、siRNA、PMO、gRNA等不同類型分子，已經(jīng)在罕見病、代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和心血管疾病等領(lǐng)域展現(xiàn)潛力。

但這類藥物也面臨多重挑戰(zhàn)。許多寡核苷酸分子帶有較強親水性和負電荷，難以像傳統(tǒng)小分子那樣自由穿越細胞膜；同時，它們還面臨體內(nèi)穩(wěn)定性、組織分布、細胞攝取和安全性等多重限制。因此，對核酸藥物而言，遞送系統(tǒng)并不是附屬技術(shù)，而是藥物本身能否發(fā)揮作用的核心組成部分。

過去，肝臟是核酸藥物最成熟的靶器官之一。GalNAc偶聯(lián)和LNP等技術(shù)，推動了siRNA、部分反義寡核苷酸和體內(nèi)編輯療法在肝臟相關(guān)疾病中的發(fā)展。如今，行業(yè)的下一個重要方向，是讓核酸藥物走向更難觸達的組織，包括肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺部、眼部、免疫細胞和腫瘤微環(huán)境等。

VERVE-102：肝臟靶向遞送支持“一次性治療”的長期愿景

禮來公布的VERVE-102數(shù)據(jù)，為肝臟靶向遞送技術(shù)提供了一個具有代表性的案例。VERVE-102是一款在研體內(nèi)堿基編輯藥物，設計目標是在肝臟中關(guān)閉PCSK9基因，從而持久降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。其治療性載荷包括編碼腺嘌呤堿基編輯器的mRNA和靶向PCSK9的gRNA，二者被封裝在LNP中，并采用GalNAc偶聯(lián)LNP遞送技術(shù)，使LNP能夠通過低密度脂蛋白受體（LDLR）或去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）進入肝細胞。

這一設計的核心是嘗試模擬天然存在的PCSK9功能缺失變異所帶來的保護效應。遺傳學研究提示，PCSK9長期處于較低水平的人群往往具有更低的LDL-C水平和更低的心血管疾病風險。基于這一生物學基礎(chǔ)，VERVE-102希望通過一次體內(nèi)編輯，讓患者獲得更加持久的降脂效果。

在1b期Heart-2研究中，VERVE-102在不同劑量水平下顯示出劑量依賴性的PCSK9和LDL-C水平下降。禮來的新聞稿指出，在最高劑量組，單次給藥后PCSK9平均下降88%，LDL-C平均下降62%，且部分受試者隨訪時間最長達到18個月，仍觀察到持久療效。對于需要長期控制LDL-C的高危心血管疾病患者而言，這類治療模式具有將部分慢病管理從長期、反復給藥轉(zhuǎn)向更持久甚至一次性干預的潛力。

目前VERVE-102仍處于早期臨床階段。未來其療效持久性和安全性仍需要長期隨訪結(jié)果以及更大規(guī)模臨床研究進一步驗證。但它已經(jīng)提示了一個重要方向：當肝臟靶向遞送平臺足夠成熟，核酸藥物和體內(nèi)編輯工具就有機會進入慢病長期管理領(lǐng)域，并重塑一些疾病的治療模式。

Z-rostudirsen：PMO偶聯(lián)遞送進入DMD申報階段

如果說VERVE-102體現(xiàn)的是肝臟遞送平臺在慢病中的潛力，那么Dyne Therapeutics的z-rostudirsen則展示了另一個方向：通過偶聯(lián)遞送技術(shù)，提高寡核苷酸藥物向肌肉等肝外組織遞送的能力。

DMD是一種嚴重的X連鎖進行性神經(jīng)肌肉疾病，由DMD基因突變導致抗肌萎縮蛋白缺失或接近完全缺失。外顯子跳躍療法是DMD藥物研發(fā)中的重要方向之一，其基本思路是通過調(diào)控前體mRNA剪接，使細胞產(chǎn)生截短但具有一定功能的抗肌萎縮蛋白。PMO是這一領(lǐng)域常用的寡核苷酸化學類型之一。

Z-rostudirsen由PMO與靶向TfR1的抗體片段偶聯(lián)而成。TfR1在肌肉組織中具有較高表達，因此這一設計希望借助受體介導的遞送機制，提高PMO進入相關(guān)組織和細胞的能力，并促進外顯子51跳躍，從而產(chǎn)生近全長抗肌萎縮蛋白。Dyne此次遞交BLA，申請用于治療適合外顯子51跳躍的DMD患者。

這一案例的意義，不僅是一款DMD候選療法的監(jiān)管進展，更體現(xiàn)了寡核苷酸藥物向肝外組織遞送的一個重要方向：通過抗體、抗體片段、多肽、配體或其他偶聯(lián)策略，讓寡核苷酸藥物更有效地進入目標組織。對于DMD這類全身性遺傳病而言，遞送效率不僅關(guān)系到分子能否進入肌肉組織，也關(guān)系到藥物是否有機會在功能性臨床終點、給藥便利性和長期治療負擔之間取得更好的平衡。

遞送技術(shù)正在改變寡核苷酸藥物開發(fā)

從VERVE-102和z-rostudirsen可以看到，遞送技術(shù)正在改變寡核苷酸及相關(guān)核酸藥物的開發(fā)。

首先，遞送技術(shù)正在擴展可觸達的靶組織范圍。肝臟仍是核酸藥物最成熟的應用陣地之一，但行業(yè)已經(jīng)不滿足于此。肌肉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼部、肺部和免疫系統(tǒng)等組織，正在成為下一階段遞送創(chuàng)新的重要方向。不同組織的屏障結(jié)構(gòu)、受體表達、細胞類型和疾病機制不同，意味著遞送策略必須更加定制化。GalNAc、LNP、脂質(zhì)偶聯(lián)、多肽偶聯(lián)、抗體或抗體片段偶聯(lián)，以及其他受體介導遞送方式，正在構(gòu)成越來越豐富的技術(shù)工具箱。

其次，遞送技術(shù)正在拓展適應癥范圍。過去，許多寡核苷酸藥物首先在罕見病中取得突破，因為這些疾病往往具有明確的遺傳病因。隨著遞送效率和組織選擇性的提升，核酸藥物正在向更廣泛的疾病領(lǐng)域延伸。VERVE-102代表著心血管疾病中長期干預的探索，z-rostudirsen代表著在神經(jīng)肌肉遺傳病中提高組織遞送和功能轉(zhuǎn)化的努力。未來，遞送技術(shù)越成熟，核酸藥物進入常見病和多基因疾病的可能性就越大。

然而，復雜的遞送技術(shù)也在抬高了藥物開發(fā)和生產(chǎn)的門檻。寡核苷酸本身的序列設計、化學修飾、雜質(zhì)控制、純化方法、連接子、配體、偶聯(lián)工藝、制劑開發(fā)、分析方法和質(zhì)量標準，都會影響最終藥物的安全性、有效性和可制造性。對于采用偶聯(lián)或遞送系統(tǒng)的寡核苷酸藥物而言，開發(fā)難點已經(jīng)不再停留在“把一條序列做出來”，而是要在分子設計、遞送策略、工藝開發(fā)、分析表征和放大生產(chǎn)之間建立連續(xù)閉環(huán)。

這也意味著，遞送創(chuàng)新越向前推進，對開發(fā)平臺的系統(tǒng)能力要求就越高。

遞送時代，需要一體化的寡核苷酸開發(fā)平臺

在寡核苷酸藥物研發(fā)快速發(fā)展的背景下，從序列設計到生產(chǎn)制造的一體化能力對于提升研發(fā)效率與成功率至關(guān)重要。藥明康德依托多業(yè)務平臺協(xié)同優(yōu)勢，構(gòu)建了覆蓋藥物發(fā)現(xiàn)、機制研究、藥代動力學評價以及開發(fā)與生產(chǎn)的一體化寡核苷酸研發(fā)體系，為合作伙伴提供端到端支持。

藥明康德生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）建立了覆蓋設計、篩選、評價與轉(zhuǎn)化研究的一體化寡核苷酸藥物發(fā)現(xiàn)平臺，可為合作伙伴提供端到端的寡核苷酸研發(fā)支持。平臺依托自主建立的in silico序列設計體系，綜合考慮脫靶風險、跨物種活性及序列特征等多維參數(shù)，實現(xiàn)候選寡核苷酸的高效設計與優(yōu)選；結(jié)合超過1500種細胞資源及多類型細胞模型開展高通量體外篩選與功能評估，快速識別具有高敲降效率和良好特異性的候選分子。在安全性與機制研究方面，平臺整合RNA轉(zhuǎn)錄組分析、免疫原性與細胞毒性檢測，實現(xiàn)對脫靶效應與潛在安全風險的系統(tǒng)評估。在遞送技術(shù)方面，除肝靶向GalNAc策略外，平臺還支持肝外遞送工具的發(fā)現(xiàn)，包括抗體和多肽等配體，并通過優(yōu)化偶聯(lián)位點與DAR提升遞送效率。通過跨學科整合與標準化流程，WuXi Biology將寡核苷酸設計與優(yōu)化、遞送、安全性評估及藥效評價緊密銜接，有效降低早期研發(fā)風險，加速創(chuàng)新寡核苷酸療法邁向臨床階段。

藥明康德旗下專注于寡核苷酸、多肽及相關(guān)化學偶聯(lián)藥物的WuXi TIDES可以為復雜的寡核苷酸偶聯(lián)藥物提供一站式解決方案，支持從藥物發(fā)現(xiàn)到開發(fā)再到商業(yè)化生產(chǎn)。全面的平臺能力包括寡核苷酸、多肽和小分子，涵蓋配體、毒素、連接子、脂質(zhì)、聚乙二醇（PEG）等。憑借豐富的經(jīng)驗，WuXi TIDES能夠提供靈活的解決方案，項目周轉(zhuǎn)時間短，并可為任何規(guī)模的序列設計、合成以及分析提供全面的支持。

在新型偶聯(lián)藥物不斷發(fā)展的背景下，抗體偶聯(lián)寡核苷酸（Antibody-Oligonucleotide Conjugates，AOCs）因兼具抗體的靶向遞送能力與寡核苷酸的序列特異性調(diào)控優(yōu)勢，正成為突破組織特異性遞送限制的重要技術(shù)方向。圍繞這一復雜分子形式，藥明康德DMPK團隊建立了覆蓋體外ADME研究、體內(nèi)藥代動力學（PK）評價及生物分析方法開發(fā)的系統(tǒng)化能力體系，可針對AOC由抗體、連接子與寡核苷酸三部分構(gòu)成所帶來的多維度代謝與分布挑戰(zhàn)，設計匹配的研究策略。基于對AOC結(jié)構(gòu)特征與ADME行為關(guān)系的深入理解，團隊能夠支持代謝物鑒定、暴露-效應關(guān)系分析以及PK研究方案優(yōu)化，并為連接子類型選擇、偶聯(lián)位點設計及寡核苷酸修飾策略提供數(shù)據(jù)支持，從而在體內(nèi)穩(wěn)定性、靶向遞送與細胞內(nèi)釋放之間實現(xiàn)平衡。

依托跨平臺檢測技術(shù)與寡核苷酸DMPK研究經(jīng)驗的協(xié)同整合，該能力不僅能夠解析AOC在ADME過程中的關(guān)鍵行為特征，也可貫穿發(fā)現(xiàn)、臨床前及臨床階段，為客戶在新型偶聯(lián)藥物開發(fā)中提供兼具科學深度與轉(zhuǎn)化導向的一體化DMPK解決方案，加速復雜新分子從機制驗證邁向臨床轉(zhuǎn)化。

每一次遞送技術(shù)更新，都可能讓核酸藥物觸達新的患者

VERVE-102和z-rostudirsen代表的不只是兩款候選藥物的最新進展，而是核酸藥物創(chuàng)新正在發(fā)生的變化。前者顯示，肝臟靶向遞送有望支持體內(nèi)編輯工具進入慢病長期管理；后者顯示，偶聯(lián)遞送正在推動PMO等寡核苷酸藥物向肌肉和神經(jīng)肌肉疾病場景深入。

遞送技術(shù)的每一次更新，都是寡核苷酸藥物治療邊界的一次擴展。隨著更多遞送路徑被驗證，核酸藥物也有望從相對成熟的肝臟疾病領(lǐng)域，走向肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)和更多復雜疾病場景。

參考資料：

[1] A single dose of Lilly's PCSK9 base editor, VERVE-102, reduced PCSK9 by up to 88% and LDL-C by up to 62%, with durable effects supporting its potential as a one-time treatment for hypercholesterolemia. Retrieved May 26, 2026, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/single-dose-lillys-pcsk9-base-editor-verve-102-reduced-pcsk9-88

[2] Dyne Therapeutics Announces Submission of Biologics License Application (BLA) to U.S. FDA for Z-Rostudirsen in Exon 51 Duchenne Muscular Dystrophy (DMD). Retrieved May 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/05/26/3300969/0/en/dyne-therapeutics-announces-submission-of-biologics-license-application-bla-to-u-s-fda-for-z-rostudirsen-in-exon-51-duchenne-muscular-dystrophy-dmd.html

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