復(fù)旦、北理工團(tuán)隊(duì)用強(qiáng)化學(xué)習(xí)開啟空間組學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計新范式

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在生命科學(xué)全面邁入空間組學(xué)的今天，科學(xué)家們擁有了在細(xì)胞甚至亞細(xì)胞分辨率下，同時檢測成百上千種 RNA 和蛋白質(zhì)的能力。可在這項(xiàng)顛覆性技術(shù)的背后，卻仍有一個問題需要所有人去頭疼——視場角（FOV）應(yīng)選在哪。

2026 年 5 月 25 日，復(fù)旦和北理工團(tuán)隊(duì)針對在實(shí)際操作中，高分辨率的空間組學(xué)檢測極其昂貴且耗時的問題，在《Nature Communications》發(fā)表了他們的全新突破。

據(jù)論文「SOFisher: reinforcement learning-guided experiment designs for spatial omics」所述，他們開發(fā)了一款名為SOFisher的強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）框架，第一次賦予了空間組學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器「邊走邊看、智能尋路」的動態(tài)進(jìn)化能力，徹底終結(jié)了「盲掃拼圖」的低效歷史。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73404-6

SOFisher

在實(shí)驗(yàn)開始前，科學(xué)家對組織切片的了解極其有限，往往只有一張宏觀的切片輪廓邊界。在無法透視全貌的情況下，AI 憑什么能精準(zhǔn)預(yù)測下一個最有價值的采樣點(diǎn)在哪里？

SOFisher 的算法能夠成立，建立在團(tuán)隊(duì)提出的兩個硬核生物學(xué)假設(shè)之上：

1. 非隨機(jī)組織假設(shè)（Non-randomness Assumption）：生物組織不是雜亂無章的氨基酸和細(xì)胞大雜燴，其內(nèi)部的細(xì)胞表型（如細(xì)胞類型、基因表達(dá)譜）具有高度規(guī)律的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。
2. 地標(biāo)關(guān)聯(lián)假設(shè)（Association Assumption）：那些科學(xué)家苦苦尋找的目標(biāo)組織地標(biāo)（TTLs），與周圍微環(huán)境中的細(xì)胞表型存在強(qiáng)烈的空間因果或伴生關(guān)系。

圖 1：SOFisher 的工作流程。

基于這兩點(diǎn)，每一個被檢測過的 FOV 就不再是一個孤立的數(shù)據(jù)點(diǎn)，而是一個「引路羅盤」。AI 可以通過當(dāng)前 FOV 里的細(xì)胞類型分布，敏銳地洞察到自己當(dāng)前處于組織的什么生態(tài)位，進(jìn)而推算出地標(biāo)可能隱藏的方向。

SOFisher 的巧妙之處在于，它在訓(xùn)練和測試階段實(shí)施了完全不同的「信息隔離」。

訓(xùn)練階段使用包含完整細(xì)胞類型和靶標(biāo)標(biāo)注的數(shù)據(jù)，讓模型學(xué)習(xí)細(xì)胞類型與靶標(biāo)位置之間的關(guān)聯(lián)；測試階段模型僅依賴當(dāng)前FOV內(nèi)可觀測的細(xì)胞類型信息，完全不知道靶標(biāo)的位置，僅根據(jù)之前學(xué)到的「關(guān)聯(lián)知識」來導(dǎo)航。

數(shù)據(jù)模擬實(shí)驗(yàn)

研究團(tuán)隊(duì)首先在真實(shí)空間轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（小鼠初級運(yùn)動皮層，64 張切片，約 30 萬個細(xì)胞）上進(jìn)行了模擬驗(yàn)證。他們假設(shè)靶標(biāo)（TTL）以 20% 的概率出現(xiàn)在特定細(xì)胞類型（L45 IT 細(xì)胞）周圍，然后讓 SOFisher 盲尋這些模擬靶標(biāo)。

在 50 步采樣中，SOFisher 捕獲的靶標(biāo)數(shù)量平均比隨機(jī)采樣高出約 2-5 倍。達(dá)到 10 個靶標(biāo)所需的步數(shù)，SOFisher 比隨機(jī)采樣減少了約 60%。

圖 2：帶細(xì)胞類型關(guān)聯(lián)的目標(biāo)組織標(biāo)志物的采樣策略。

更令人驚訝的是，SOFisher 展現(xiàn)出了優(yōu)異的泛化能力：即使是在不同月齡的小鼠大腦切片上測試，用某一月齡數(shù)據(jù)訓(xùn)練的模型仍然能有效指導(dǎo)其他月齡切片的采樣。此外，SOFisher對不同F(xiàn)OV尺寸（150、300）也表現(xiàn)出良好的兼容性。

單組學(xué)數(shù)據(jù)定位

SOFisher 最有價值的部分，是在真實(shí)的阿爾茨海默病（AD）數(shù)據(jù)集上。

利用預(yù)先訓(xùn)練好的 SOFisher 策略，科學(xué)家現(xiàn)在只需要進(jìn)行極其廉價的空間單組學(xué)（只測細(xì)胞類型），并在極其有限的幾個小 FOVs 上運(yùn)行。SOFisher 就像一個神奇的向?qū)В偰芫珳?zhǔn)地踩在 Aβ 斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)（p-tau）交織的關(guān)鍵生態(tài)位上。

僅靠這一小部分由 AI 引導(dǎo)的單組學(xué)視野，科學(xué)家成功復(fù)現(xiàn)了此前必須靠大面積多組學(xué)掃描才能揭示的 AD 關(guān)鍵致病細(xì)胞亞型和基因程序。

圖 3：阿爾茨海默病中 P-tau 的采樣策略。

為了進(jìn)一步壓榨算法的極限，團(tuán)隊(duì)還推出了 SOFisherWR（帶重啟機(jī)制的 SOFisher）變體，將獎勵函數(shù)從單一細(xì)胞表型擴(kuò)展到復(fù)雜的空間多模式基因表達(dá)梯度。當(dāng)面對結(jié)直腸癌等具有極高異質(zhì)性、目標(biāo)區(qū)域斷斷續(xù)續(xù)的復(fù)雜不連續(xù)組織時，AI 能夠自動觸發(fā)「重啟探索」機(jī)制，確保不漏掉任何一個孤立的腫瘤核心區(qū)。

科學(xué)直覺揭示未來

經(jīng)研究團(tuán)隊(duì)證明，用 SOFisher 指導(dǎo)采樣的單組學(xué)數(shù)據(jù)（僅空間轉(zhuǎn)錄組），在分析阿爾茨海默病與野生型小鼠的差異時，其揭示的生物學(xué)洞察甚至優(yōu)于用全切片多組學(xué)數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)方法。

但 SOFisher 的潛力還遠(yuǎn)不止于此，它實(shí)際上代表了一種全新的具身智能在生物學(xué)儀器上的落地范式。

在未來，頂尖的生物學(xué)顯微鏡或測序儀將不再是只聽從死指令進(jìn)行機(jī)械掃描的工具，而是搭載了諸如 SOFisher 這樣擁有「科學(xué)直覺」的大腦。它們在碰觸到細(xì)胞樣本的第一秒起，就在動態(tài)思考、尋找、挖掘那些隱藏在微觀錯綜復(fù)雜世界里的終極答案。