ALK陽性早期肺癌如何遠離術后復發/轉移？丨直播回顧

整理者：Tony

審核人：梁乃新教授、鷹版

快速閱讀指引：（約5600字，閱讀約12分鐘）

·早期ALK陽性肺癌的手術治療現狀？

·哪些患者需要做術后輔助治療？

·輔助治療是“化療+靶向”好，還是單用靶向好？

·輔助治療需要做多久？停藥后復發怎么辦？

ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）因其靶向療效卓越，被譽為「鉆石突變」。然而，這并不意味著早期患者可以高枕無憂。事實上，即便接受了根治性手術，可切除Ib ~ IIIb 期ALK陽性NSCLC患者在未進行靶向輔助治療的情況下，術后五年內依然面臨高達45% ~ 76%的復發風險，比驅動基因陰性患者術后復發率更高[1]。既然復發風險不容忽視，術后輔助治療的價值便尤為關鍵。

5月13日，北京協和醫院梁乃新教授在直播中，圍繞ALK陽性患者的術后復發風險，以及輔助治療策略等熱點話題進行科普解讀，幫助更多患者實現生存獲益的最大化。

常見問題答疑

問：對于ALK陽性的早期非小細胞肺癌患者，目前的手術治療現狀是怎樣的？手術切除后，患者的復發風險有多高？哪些因素會提示復發風險較高（比如淋巴結狀態、腫瘤大小、病理亞型等）？

梁乃新教授：通常所說的早期肺癌是指Ⅰ期到Ⅲa期，沒有遠處轉移，最多有局部淋巴結轉移，外科手術可以清掃干凈原發灶和轉移淋巴結。隨著ALK靶向藥等藥物研究進展，部分Ⅲb期、Ⅲc期偏晚期肺癌在用藥后腫瘤和淋巴結縮小，變為相對早期，也有機會手術。因此外科醫生會面對兩類與ALK相關的情況。

即使是在常規早期肺癌中，也分三種情形：

• 磨玻璃樣病灶：不論有無實性成分，磨玻璃成分通常預示預后較好，其中部分患者也可檢出ALK突變。
• 伴有N1或N2組淋巴結轉移：這是ALK陽性手術患者中最多見的情況。
• 出現頸部或對側N3組淋巴結轉移：在確定無更遠處轉移的前提下，可能通過局部或多學科聯合手術實現完整切除。

此外，明確ALK陽性如何檢出非常關鍵。最準確的方法是二代測序（NGS），可精確檢測融合突變，但費用較高。部分單位使用免疫組化（IHC）作為初篩，檢測ALK蛋白表達。既往研究認為蛋白表達與基因融合基本一致，但仍存在差異。因此，免疫組化陽性者在治療前最好用病理組織NGS檢測加以確認。少數患者通過血液ctDNA檢測出ALK陽性，若組織與血檢結果一致則可確診；若組織無突變而血液陽性，下結論需謹慎。理清這些概念，后續討論會更清晰。

問：現在肺癌微創手術有單孔、兩孔、三孔胸腔鏡，這些不同孔數的手術有什么區別？各自適用場景和優勢是什么？是不是孔越少就越先進、患者恢復越快？患者該如何跟醫生溝通選擇哪種手術方式？

梁乃新教授：微創手術主要分兩類：一類是胸腔鏡手術，醫生用30度鏡子和長桿器械看著二維屏幕操作；另一類是更先進的機器人微創，醫生操控機械臂前端的小鉗子進入胸腔做手術。

單孔、雙孔、三孔主要指胸腔鏡手術的入路方式。并不是孔越少創傷就越小。我個人的工作排序是：第一安全，不值得為少開一個口而增加風險；第二有效，要確保手術徹底、標準，不能含糊；第三，胸壁切口只是表面創傷，真正的創傷在體內，要看手術中對肺血管、氣道等組織的操作是否輕柔。此外，手術和麻醉時間也是看不見的創傷，單孔如果比兩孔多花一小時，誰的創傷更大并不好說。所以，在安全第一的前提下追求高效，不能只看皮膚上開了幾個口。

切口設計上，有的醫生雖然開三個孔（一個2cm、兩個1cm），但能快速完成手術，完全可以接受。

目前國內很多醫生擅長單孔手術。單孔下所有器械從一個孔進出，容易互相遮擋視野，對術者的熟練度和解剖理解要求極高。遇到解剖變異、復雜手術或術中出血時，單孔會增加操作難度。

總的來說，沒有絕對哪種更好。需綜合考慮醫生經驗、病情復雜程度、手術風險，以及在安全性和有效性之間的平衡，來決定開幾個孔、用多長時間、采取哪種方式。

問：有的患者分期偏晚一點，比如有淋巴結轉移的Ⅲ期患者，也可以做手術的話，那么進行淋巴結清掃時選擇哪種手術方式會更合適？

梁乃新教授：對于有淋巴結轉移的患者，我認為三孔胸腔鏡手術更為合適：一個視孔置入胸腔鏡，一個前孔作為主操作孔，一個后孔供助手輔助。多一個操作孔，相當于多一雙手，有助于降低操作難度、實現更徹底的清掃，并縮短手術及麻醉時間，減少創傷。

當然，隨著技術進步，機器人手術優勢更明顯：穩定性高、3D視野清晰、器械能量更精準安全，鏡頭可放大視野，操作更精細。未來隨著國產機器人的成熟和普及，會有更多醫生采用這一技術處理淋巴結轉移的患者。

問：有位患者是早期肺癌，微浸潤，2018年發現6mm偏實性結節，隨訪到2021年增長到7mm，術后病理是9mm×7.5mm的微浸潤肺腺癌，查出來是ALK V3融合突變，術后沒有做其他治療隨訪到現在，想了解有沒有必要做預防性治療。請結合講講，哪些患者需要術后輔助治療？

梁乃新教授：根據國家衛健委、國際指南及專家共識，推薦ALK陽性患者接受術后輔助治療的前提，是有證據證明藥物有效且不造成過度醫療。目前最明確的證據來自ALINA研究：對于Ⅰb至Ⅲa期ALK融合陽性的肺癌患者，術后使用二代藥物阿來替尼治療兩年，可延長復發轉移時間、降低風險。需要說明的是，該研究納入的Ⅰb期僅限于腫瘤直徑大于4cm的患者，未包括腫瘤侵犯胸膜或靠近隆突（2cm以內）的Ⅰb期情況。

問題中這位患者屬于非常早期的病情：一方面病灶?。?-10mm）、無淋巴結轉移，分期為Ⅰa1或Ⅰa2；另一方面病理為微浸潤，并非完全浸潤性腺癌。按照第八版和第九版分期，這類患者即使不治療，5年生存率也達82%-92%。然而，群體數據不能消除個體顧慮，誰都不愿成為那8%-18%中的一員，因此臨床決策確實令人糾結。

在缺乏更高級別證據的情況下，是否治療沒有標準答案，需醫患共同決策。對于這位微浸潤、ALK陽性的早期患者，一般經驗不推薦靶向治療，而是建議更密切的隨訪：如每3-6個月復查一次，根據癥狀評估是否需要頭顱MRI或骨掃描，每1-2年考慮一次PET-CT進行功能影像學評估。無創檢查總比花錢服藥卻承受副作用更為合理。大家常認為服藥才是有效預防，但對于這類極早期患者，規律的隨訪本身就是一種高質量的醫療管理。

問：從手術完成到開始輔助靶向治療，最佳的啟動時間窗是多久？啟動靶向輔助治療前，患者一般需要完成哪些準備工作？如果術后出現傷口感染或者胸腔引流液還沒有完全排掉，是不是可以延遲啟動靶向輔助治療的時間？

梁乃新教授：關于術后輔助治療的啟動時機，目前尚無研究明確界定術后幾個月最合適。一般臨床經驗是：待患者傷口內外基本愈合，沒有明顯肺部感染、大量胸腔積液或其他手術并發癥后再開始。加上術后明確病理和基因檢測所需的時間，通常在一個月到三個月內啟動都是可以的，沒有嚴格界限。如果存在肺部感染、胸腔積液較多、傷口愈合不良或基礎病較重等情況，適當延后治療也是合理的選擇。

問：CSCO 2026版指南對ALK陽性可切除Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者的治療策略提出了不同推薦，其中針對II-IIIb期有多種ALK-TKI推薦，Ib期僅有一款納入推薦。在這樣的分層推薦格局下，該如何優化治療策略的選擇？不同分期的患者在選擇ALK-TKI時有哪些關鍵的考慮因素？

梁乃新教授：目前，對于Ⅰb至Ⅲa期ALK陽性患者，術后使用阿來替尼已是明確推薦，爭議不大。對于更晚期的患者，除阿來替尼外，國產藥物恩沙替尼也有較多研究數據，但需關注國家是否已批準其適應癥以及是否有醫保覆蓋。若缺乏高等級證據和指南推薦，患者既往治療經驗也值得參考。

恩沙替尼在術后輔助治療中積累了豐富的中國患者真實世界數據。既往一項真實世界研究（QEELIN研究）顯示，恩沙替尼對Ⅰb至Ⅲb期ALK陽性患者均有效。這類數據正逐漸被國家藥監局和醫保局采信。對于標準ALK突變，兩年ALINA方案是合理選擇；而對于分期卡在邊界、無醫保覆蓋但復發風險高、治療意愿強的患者，恩沙替尼因可及性好、效價比高，可作備選。

洛拉替尼作為三代藥，在晚期患者中療效顯著，但在中早期術后輔助領域尚無研究支持。僅憑推論難以指導臨床實踐。醫患決策時可參考三個關鍵點：一是有無指南推薦和獲批適應癥；二是有無醫保保障；三是前兩者均無時，病情是否屬高復發風險，由醫生團隊綜合判斷。

此外，基因檢測的重要性常被忽視。中晚期患者腫瘤體積大、有淋巴結轉移，可能出現多種ALK變異（如v1/v2/v3型）、罕見融合突變或共突變。精準檢測不僅可明確ALK突變類型（標準EML4-ALK融合或罕見突變），還可評估突變豐度。臨床醫生在決策時，需綜合定性、定量、組織與血液檢測結果、病情嚴重程度及患者經濟能力，而非僅憑單一因素決定是否用藥。

問：輔助治療是“化療+靶向”的序貫模式更好，還是直接單用輔助靶向治療更能讓患者長期受益？

梁乃新教授：目前針對ALK的術后輔助化療尚缺乏專門研究。不過可以借鑒EGFR的經驗。對于EGFR突變，薈萃分析顯示，術后輔助化療僅能帶來約5%的生存獲益。由于ALK患者較少，尚缺乏高質量研究。

在晚期EGFR突變患者中，起初認為單用靶向藥即可，但近年研究提示，化療聯合靶向的效果優于單用靶向。原因在于：晚期肺癌異質性強，存在大量快速增殖的腫瘤細胞，化療對此類細胞更有效；而靶向藥主要阻斷信號通路，容易因旁路激活或新突變產生耐藥。二者聯用可發揮協同作用。

然而，對于中早期肺癌，腫瘤異質性較低，快速增殖的細胞較少。此時加用化療，可能獲益有限、副作用卻明顯。EGFR術后輔助治療的經典研究（如ADAURA）也顯示，加或不加化療的最終療效并無顯著差異。

反觀ALK，其驅動性比EGFR更強，病灶中其他信號通路異常相對少見。因此，ALK陽性晚期患者靶向治療反應良好，耐藥也主要源于新的ALK突變，旁路激活較少。同樣，在中早期患者中，ALK融合豐度通常較高，伴隨突變較少。基于以上特點，我認為ALK陽性患者術后加用化療的獲益不大，而化療的副作用幾乎是必然的。因此，對于驅動性更強的ALK陽性肺癌，不必強求完成輔助化療。

問：輔助靶向治療需要做多久，治療時長是兩年還是更長？停藥以后萬一復發了怎么辦？

梁乃新教授：首先，術后輔助治療的目的，是為了清除血液中可能存在的微小殘留病灶（MRD），這些病灶的特征通常與原發灶一致。既然原發灶存在ALK融合突變，使用靶向藥物就是為了消滅這些微小殘留病灶。

至于ALINA研究為何選擇兩年療程，目前并無明確解釋。但已有證據表明，兩年治療足以帶來術后復發時間延長和風險降低的效果。是否需要在標準療程后繼續治療，主要考慮以下三點：

第一，療程結束時建議進行全面評估。除常規影像學檢查（如CT、核磁、超聲）外，最好加做PET-CT，排查胸部以外是否存在隱匿性轉移病灶。

第二，條件允許的情況下，可考慮檢測MRD。MRD陰性可增加停藥信心；若為陽性，則需請專業醫生進一步幫助分析。

第三，如果患者對復發轉移高度擔憂，并希望延長治療，需理解靶向藥物的作用機制是抑制腫瘤信號通路，而非直接殺死腫瘤細胞。因此，對于高風險或影像學提示腫瘤未徹底清除的患者，適當延長治療有一定合理性。此時藥物選擇可更多樣，如標準療程后繼續用藥已無法醫保報銷，可考慮國產藥物作為備選。需要特別提醒的是，任何換藥都應在專業醫生嚴密監測下進行，切勿自行決定。

個性化問題答疑

問：患者Ⅱb期，有肺門淋巴結轉移，多個癌灶，脈管癌栓，存在氣道播散，ki67 30%。做了左上肺全切，總共三個腫瘤：第一個是復合性合并典型類癌，腺泡型60%實體40%；第二個是乳頭占80%、腺泡占20%；第三個是原位癌。基因突變是ALK V3突變。手術后開始吃恩沙替尼，醫生讓吃夠三年停藥，但也有專家認為如果有經濟條件可以多吃幾年。現在患者已經吃了5年，想了解是繼續吃還是停藥？也擔心停藥會復發轉移？

梁乃新教授：由于針對該問題的直接臨床研究數據不足，判斷病情需要借助客觀指標和新技術。除了常規影像檢查，建議在關鍵時間點加做功能影像學檢查（如PET-CT），并結合ctDNA或MRD監測評估血液中是否存在微小殘留病灶。但需注意，即使這些結果均為陰性，也不能完全排除復發可能——有患者停藥后多年仍出現轉移。

從這位患者的病理看：第一，主病灶惡性程度高，合并多種復發高危因素；第二，屬于多原發肺癌，不同病灶的病理類型差異大，不是簡單的肺內轉移。因此，該患者可能具有較高的腫瘤易感性及復發風險。在此情況下，適當延長靶向治療是合理的。能使用恩沙替尼將如此高風險的腫瘤控制住，已是很好的效果。恩沙替尼雖未獲批術后輔助適應癥，但真實世界數據支持其有效性和安全性。如果經濟條件允許、副作用可耐受，可選擇全面復查后未見異常再停藥，或繼續適當延長用藥時間。

問：患者Ⅰa2期混合磨玻璃的ALK陽性，病理是50%貼壁、30%腺泡、20%乳頭，有一個高危因素是神經侵犯，是否要進行后續輔助治療？目前術后7個月，做了一次MRD是陰性。想了解有神經侵犯是不是比較容易入腦？這兩者之間有直接關系嗎？

梁乃新教授：從一般常識來講，腦轉移是和腫瘤能夠通過血腦屏障有關，并不是跟神經侵犯有關，這是兩個不同的概念。有兩個信息供大家參考：

第一，近期《放射學》（Radiology）頂刊的一篇文章指出：只要是含有磨玻璃成分的早期肺癌，無論實性成分多少、有無高風險因素，整體預后都非常好，5年甚至10年生存率接近100%。

第二，從臨床經驗看，磨玻璃成分是一個很強的保護因素。有磨玻璃成分的患者，即使存在高復發轉移風險，將來發生轉移的風險也比較小。而純實性結節即便很小，惡性程度通常也較高。那么，對于沒有磨玻璃成分、分期較早的純實性病灶，是否可以考慮更積極的術后輔助靶向治療？這里提供一個思路供參考。

問：請結合臨床經驗，對于位于外周的1cm以內的實性結節（帶磨玻璃的不算）的手術方式簡單科普一下，是否可以亞肺葉切除？

梁乃新教授：問題中提到的外周1cm純實性結節是否適合亞肺葉切除，目前確實沒有統一的定論。日本JCOG0802研究提示，對于實性成分＞50%的病灶，肺段切除的5年生存率甚至優于肺葉切除，但10年生存率反而更低，因此從長期來看，肺葉切除更符合腫瘤學原則。純實性結節雖然小，但惡性程度通常更高，理論上手術范圍可能需要更積極一些。

不過，對于外周1cm的純實性病灶，做肺段切除也是一種合理的選擇，關鍵在于術中淋巴結的評估。建議術中規范送檢N1組（至少包括11、12組）和N2組（至少第7組）淋巴結做快速冰凍病理。如果淋巴結均為陰性，且術前PET-CT未見轉移，肺段切除可能足夠；但若有任何淋巴結可疑陽性，就必須改行肺葉切除。

總之，這個問題沒有標準答案，需要外科團隊根據術中淋巴結情況個體化決策。術前充分溝通、術中規范評估淋巴結，避免術后才發現轉移卻已行縮小切除，這樣才能少走彎路。

結束語

梁乃新教授表示，對于ALK陽性這類相對少見的肺癌，很多問題并沒有標準答案，好的研究成果來之不易。在面對腫瘤這個“瘋狂敵人”的時候，醫患同心、共同決策、互相信任、互相幫助，才是最有力的武器。未來隨著更多好藥和研究的進展，我們會繼續分享確定的答案；對于不確定的部分，我們也將一起面對、共同決策！

梁乃新 教授

主任醫師 博士生導師

北京協和醫院胸外科

中國醫師協會 胸外科分會 青年委員

中華醫學會胸心血管外科分會 青年委員

北京醫學會胸外科學分青年委員會 副主任委員

中國醫藥教育協會肺癌醫學教育委員會 常委

中國國際保健交流促進會 胸外科分會 委員

中國抗癌協會腫瘤標志專業委員會CTC技術專家委員會 常委

北京腫瘤防治研究會癌癥早篩早診早治專委會 候任主任委員

北京腫瘤學會 肺癌委員會 委員

北京醫學會 轉化醫學委員為 委員

北京醫學會檢驗學會 循環腫瘤細胞分會委員

北京醫學獎勵基金會 肺癌學組 副秘書長 外科分會 副組長

北京抗癌協會 食管癌專業委員會 委員

北京健康促進會 副會長

中關村卓益慢病治療與管理研究中心 （中科院） 理事

國際胸腺腫瘤組織（ITMIG）中國大陸地區長期會員

國際肺癌聯盟（IASLC）MENBERSHIP

國家醫學考試中心 執業醫師考試特聘出題/審題專家

北京協和醫院 臨床博士后項目 核心組成員 督導組組長

北京協和醫院教育委員會 委員

北京協和醫院國家醫學虛擬仿真培訓中心 核心組成員

中國標準化病人教學指導委員會（CSPC） 副主任委員

中華腫瘤雜志 青年編委

參考文獻

[1]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. In: Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-Assessed Reviews [Internet]. Centre for Reviews and Dissemination (UK); 2008.

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