PNAS|山東大學(xué)趙偉團(tuán)隊(duì)揭示脂肪酸代謝酶SCD1通過膜脂重塑調(diào)控固有免疫激活的新機(jī)制

近日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院趙偉教授團(tuán)隊(duì)在《PNAS》發(fā)表題為“SCD1 licenses STING signaling through fatty acid desaturation–mediated membrane remodeling”（SCD1通過脂肪酸去飽和介導(dǎo)的膜重塑驅(qū)動(dòng)STING信號(hào)通路）的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，代謝酶SCD1可通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的脂質(zhì)組成與物理特性，決定固有免疫核心蛋白STING的激活狀態(tài)，從而精密調(diào)控抗病毒免疫反應(yīng)。

cGAS-STING通路是細(xì)胞感知胞質(zhì)DNA并啟動(dòng)I型干擾素等固有免疫應(yīng)答的核心，在抗感染及自身免疫疾病中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。STING作為定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的適配蛋白，其激活后從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)是信號(hào)啟動(dòng)的關(guān)鍵步驟，該過程受到多種翻譯后修飾及細(xì)胞微環(huán)境的精密調(diào)控。然而，細(xì)胞代謝狀態(tài)，特別是脂質(zhì)代謝如何通過物理性改變膜環(huán)境來調(diào)控STING功能，此前尚不清晰。硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SCD1）是催化飽和脂肪酸（如棕櫚酸C16:0、硬脂酸C18:0）轉(zhuǎn)化為單不飽和脂肪酸（如棕櫚油酸C16:1、油酸C18:1）的關(guān)鍵代謝酶。

該研究發(fā)現(xiàn)，SCD1及其產(chǎn)生的單不飽和脂肪酸對(duì)DNA病毒（如單純皰疹病毒HSV-1）觸發(fā)的STING信號(hào)激活至關(guān)重要。機(jī)制上，SCD1催化生成的單不飽和脂肪酸被特異性整合到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的磷脂中，改變了膜的脂質(zhì)組成。這種“脂質(zhì)重塑”降低了膜的脂質(zhì)堆積密度，增強(qiáng)了膜的流動(dòng)性和彎曲度，從而形成了一個(gè)更有利于STING蛋白與其配體cGAMP結(jié)合、并發(fā)生二聚化及構(gòu)象改變的物理微環(huán)境。反之，SCD1缺失或抑制劑處理會(huì)導(dǎo)致膜環(huán)境趨于“僵硬”，顯著抑制cGAMP與STING的結(jié)合及后續(xù)的TBK1-IRF3信號(hào)傳導(dǎo)，最終削弱I型干擾素的產(chǎn)生。Scd1基因缺失的小鼠，其STING信號(hào)應(yīng)答受損，在應(yīng)對(duì)HSV-1病毒感染時(shí)，體內(nèi)病毒載量更高，炎癥損傷更重，死亡率上升。而通過膳食補(bǔ)充油酸（C18:1）提升單不飽和脂肪酸水平，則可以有效逆轉(zhuǎn)Scd1缺失導(dǎo)致的STING信號(hào)缺陷與病毒易感性。這為通過代謝干預(yù)（如調(diào)節(jié)膳食脂肪酸）來調(diào)控免疫提供了直接依據(jù)。

本研究首次揭示了SCD1驅(qū)動(dòng)的脂肪酸去飽和作為一種“生物物理檢查點(diǎn)”，通過直接改變細(xì)胞膜屬性來“許可”STING激活的新范式。這一機(jī)制不同于已知的脂質(zhì)通過共價(jià)修飾（如棕櫚酰化）或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合來調(diào)節(jié)STING的方式，不僅深化了對(duì)固有免疫代謝調(diào)控的認(rèn)識(shí)，也為治療STING過度活化相關(guān)的自身免疫疾病或功能低下相關(guān)的感染性疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)（SCD1）和干預(yù)策略（膳食脂肪酸調(diào)節(jié)）。

基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后秦丹慧為第一作者，趙偉教授為通訊作者。山東大學(xué)為第一作者和通訊作者單位。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東省重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目等的資助。