北京
近日，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所蔡雪輝、湯艷東團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊《Advanced Science》發(fā)表科研成果，成功研制出靶向偽狂犬病毒（PRV）gD蛋白的人源化廣譜中和單克隆抗體h6F7，依托全新非吸附內(nèi)化阻斷的獨(dú)特抗病毒機(jī)制，在動(dòng)物模型中實(shí)現(xiàn)病毒暴露后的完全保護(hù)，有望填補(bǔ)偽狂犬病毒感染無(wú)特效治療藥物的行業(yè)空白。相關(guān)學(xué)術(shù)論文以“A Humanized Anti‐gD Broadly Neutralizing Antibody Confers Complete Post‐Exposure Protection against Pseudorabies Virus”為題正式在線發(fā)表。
偽狂犬病毒屬于 α 皰疹病毒，是潛在的人獸共患病原，人體感染后極易引發(fā)重癥腦炎、眼內(nèi)炎等危重病癥，具有高致死率與致殘率。目前我國(guó)已出現(xiàn)多例人感染確診病例，市面現(xiàn)有抗病毒藥物及常規(guī)治療手段療效甚微，目前沒(méi)有獲批可用于臨床救治的專(zhuān)用特效藥物，臨床救治形勢(shì)嚴(yán)峻。
科研團(tuán)隊(duì)鎖定病毒入侵宿主的核心關(guān)鍵蛋白 gD 作為研究靶點(diǎn)，成功制備并篩選出廣譜中和抗體 6F7，后續(xù)完成人源化改造，獲得具備臨床應(yīng)用潛力的人源化抗體 h6F7。該抗體可精準(zhǔn)識(shí)別 P223/F224/Y225/Q226 高度保守線性表位，無(wú)需依靠補(bǔ)體參與，就能強(qiáng)效中和所有已檢測(cè)的偽狂犬病毒基因型，廣譜抗病毒優(yōu)勢(shì)突出。
圖1：中和抗體制備及中和能力評(píng)估
本次研究探明了全新的抗病毒作用機(jī)制：該抗體不干預(yù)病毒吸附宿主細(xì)胞、不阻礙病毒完成細(xì)胞內(nèi)化過(guò)程，精準(zhǔn)靶向病毒入侵下游關(guān)鍵環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，一方面特異性抑制病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜融合，從根源阻斷病毒完成入侵流程；另一方面強(qiáng)效切斷病毒在細(xì)胞之間的傳播途徑，同時(shí)借助空間位阻效應(yīng)，競(jìng)爭(zhēng)性阻礙病毒 gD 蛋白與宿主受體 Nectin-1 相結(jié)合，層層遏制病毒在體內(nèi)增殖、擴(kuò)散與潛伏定植。
圖2：中和抗體競(jìng)爭(zhēng)阻斷gD與Nectin-1相互作用
在小鼠致死性攻毒模型試驗(yàn)中，使用 15 mg/kg 劑量的人源化 h6F7 即可實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物100% 存活率，同時(shí)能夠徹底阻斷病毒在神經(jīng)節(jié)內(nèi)建立潛伏感染，腦部、肺部等重要臟器未見(jiàn)病理組織損傷。
圖3：人源化中和抗體在小鼠體內(nèi)的治療性作用
孫悅博士，劉建波副研究員，許世佳碩士為本文共同第一作者。該研究依托國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2023YFD1801300）專(zhuān)項(xiàng)資助開(kāi)展，此項(xiàng)成果不僅成功推出具有潛在臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的治療偽狂犬病毒感染的抗體藥物，更開(kāi)拓了皰疹病毒類(lèi)抗體藥物全新研發(fā)思路與作用靶點(diǎn)，具有重要的科研價(jià)值與社會(huì)意義。
文章鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75771
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