大齡自閉癥人士大腦仍可重塑？12周精準(zhǔn)干預(yù)帶來新希望

長期以來，對于自閉癥的核心癥狀，尤其是社交障礙，醫(yī)學(xué)界缺乏特效藥物。

早期行為干預(yù)雖對幼兒效果較好，但對于大齡（6歲以上）以及伴有智力或語言障礙的重度自閉癥人士，效果一直比較有限。

近日，發(fā)表于精神病學(xué)頂級期刊《分子精神病學(xué)》的一項由中國團隊主導(dǎo)的突破性研究，似乎帶來了新的希望。

該研究首次通過嚴(yán)格的科學(xué)試驗證明：即使是大齡或重度自閉癥人士，通過一種名為“加速間歇性θ脈沖刺激（iTBS）”的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，也能顯著改善社交溝通障礙。

注：iTBS一種特殊模式的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS），是一種無創(chuàng)的腦刺激技術(shù)。它可以模擬大腦海馬體天然的θ節(jié)律（約5Hz），以高頻爆發(fā)式脈沖進行刺激，能高效誘導(dǎo)突觸的長時程增強，從而增強大腦皮層的興奮性，強化相關(guān)腦區(qū)的功能連接，改善腦功能。早在2005年，頂尖神經(jīng)科學(xué)期刊《Neuron》的一項研究已經(jīng)證明了其能夠在人類大腦皮層誘導(dǎo)出持久、可控的可塑性變化。目前，已有大量研究證實了該技術(shù)的安全有效，在臨床上該技術(shù)一般被用于抑郁癥的治療，其對于自閉癥的治療效果還在積極探索中。

01

研究團隊與實驗設(shè)計

該研究由昌平實驗室劉河生教授團隊，聯(lián)合中國康復(fù)研究中心張皓教授、福州大學(xué)附屬福建省立醫(yī)院曹華教授和吳曉丹教授團隊共同完成。

研究采用隨機分組（減少選擇偏倚）、假刺激對照（控制安慰劑效應(yīng)）和雙盲原則（評估者和受試者均不知分組），最大程度地排除了主觀因素的影響。

??♂? 研究對象

研究招募了67名（6-30歲）伴有認(rèn)知或適應(yīng)功能損害的自閉癥人士。其中93% 有認(rèn)知障礙（智商低于70），95% 存在適應(yīng)功能嚴(yán)重落后（一般適應(yīng)綜合指數(shù)低于70）。他們按照2:1的比例被隨機分到真刺激組（43人）和假刺激組（21人）。

核心技術(shù)

研究團隊在論文中指出，大腦功能組織存在顯著的個體差異，這種個體差異在負(fù)責(zé)高級認(rèn)知和社交行為的“額頂控制網(wǎng)絡(luò)”中表現(xiàn)得最為明顯。

為了解決這個問題，研究團隊使用了一種個體化腦功能區(qū)剖分技術(shù)（pBFS）作為“導(dǎo)航”。

? 干預(yù)方案

療程長達12周，每天3輪，累計180次、共32.4萬次脈沖——就像一場針對大腦功能的“長期訓(xùn)練”，而不是一針短暫的“止痛劑”。此外，在每天的治療間隔中，還會穿插標(biāo)準(zhǔn)的行為康復(fù)訓(xùn)練。

也就是說，以往研究多采用標(biāo)準(zhǔn)化解剖定位，難以捕捉大腦功能組織的個體差異，尤其難以精準(zhǔn)找到與社交、認(rèn)知等功能緊密相關(guān)的額頂網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點。

該研究通過個體化腦功能區(qū)剖分技術(shù)（pBFS），在為每位自閉癥者的相關(guān)腦區(qū)進行精準(zhǔn)定位的基礎(chǔ)上，利用iTBS模擬大腦天然節(jié)律，通過長時程、高劑量的脈沖刺激，改善并強化相關(guān)區(qū)域的功能連接，這正是整個治療方法的核心。

02

研究結(jié)果：

超過一半的被試核心癥狀得到改善

此研究的療效評估采用了國際公認(rèn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷工具——自閉癥診斷觀察量表-第2版（ADOS-2）來評估，這是一個臨床醫(yī)生通過直接觀察來評分，比依賴家長報告的量表更加客觀。

同時，療效評估的主要指標(biāo)不是簡單的看分?jǐn)?shù)變化，而是嚴(yán)格定義為第12周時社交情感（SA）原始分下降≥1分的被試比例，稱為“響應(yīng)率”。這個閾值引用了音樂療法臨床試驗中的“最小臨床重要差異（MCID）“。

經(jīng)過12周的治療后，研究顯示：

aiTBS的療效更好

與假刺激組相比，真刺激組的響應(yīng)率更高，達到了 55% ，而假刺激組僅有 29% ，并且在改善幅度上，真刺激組也顯著大于假刺激組。

aiTBS的起效需要“耐心”

研究發(fā)現(xiàn)，在治療進行到第8周時，兩組的效果差異還不明顯。但到了第12周，差異變得非常顯著。說明長期堅持治療對于該療法是否有效至關(guān)重要。

aiTBS的安全性良好

研究全程，僅5%的真刺激組參與者出現(xiàn)了輕微的局部疼痛，且沒有其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，證明該療法安全可靠。

03

重度自閉癥人士治療的突破？

本研究最大的亮點，在于研究群體包括了重度自閉癥人士。這類群體通常伴有嚴(yán)重的語言和智力障礙，在以往的神經(jīng)影像和非侵入性神經(jīng)調(diào)控研究中，這一群體較少被納入，在本研究中重度自閉癥人士的占比達到了87%，彌補了先前研究的空白。

單單看這部分癥狀嚴(yán)重的自閉癥人士，研究也有一些發(fā)現(xiàn)：

① 真刺激組中的重度人士的響應(yīng)率達到了60%，而假刺激組中的重度人士僅達到25%，且兩者的差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

② 在由家長評估的核心癥狀量表（SCQ）及語言能力評估分?jǐn)?shù)的改善也達到統(tǒng)計學(xué)顯著。

這證明，對于重度自閉癥人士而言，只要精準(zhǔn)鎖定屬于他自己的那個“坐標(biāo)”，并給足時間與強度，改變就可能發(fā)生。

當(dāng)然，在關(guān)注這項研究的積極發(fā)現(xiàn)的同時，我們也要客觀地看待它目前存在的局限。

√ 樣本量有限。

研究最終納入被試67人，樣本量小，該療法要想作為成熟的臨床方案推廣，還需要更大樣本的多中心研究來進一步驗證結(jié)論的可靠性。

√ 缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)。

根據(jù)論文說明，受當(dāng)時新冠疫情等因素的限制，研究團隊未能收集到治療結(jié)束后的長期隨訪信息。因此，12周治療帶來的改善能夠維持多長時間，以及患者是否需要在某個階段接受鞏固治療，目前尚無數(shù)據(jù)支持。

√ 推廣門檻較高。

該療法實施受制于兩項條件：一是通過功能磁共振成像為每位患者繪制個體化腦功能地圖，二是持續(xù)12周、累計180次的密集干預(yù)。這樣成本高、流程復(fù)雜的條件極大地限制了其在常規(guī)臨床中的普及。

√ 家長報告的改善有限。

值得注意的是，雖然在重度自閉癥亞組中，家長填寫的社交溝通問卷（SCQ）出現(xiàn)了有統(tǒng)計學(xué)意義的改善，但在全部參試者中，多個由家長填寫的量表（如社交反應(yīng)量表SRS-2、重復(fù)刻板行為量表RBS-R、SCQ等）均未顯示出顯著的治療效應(yīng)。

√ 探索性分析有待獨立驗證。

論文作者也明確指出，研究中對多個量表進行了多重比較，部分陽性發(fā)現(xiàn)存在假陽性的可能。這些探索性的結(jié)果需要以它們?yōu)橹饕K點的獨立研究加以檢驗，而不宜作為確認(rèn)性的結(jié)論。

04

總結(jié)與展望

綜上所述，研究雖有局限，可也在自閉癥治療領(lǐng)域具有重要意義：

個體化靶點定位。

不同于以往采用標(biāo)準(zhǔn)化解剖坐標(biāo)的做法，該研究運用個體化腦功能區(qū)剖分技術(shù)，為每位患者確定位于額頂網(wǎng)絡(luò)的刺激靶點，以應(yīng)對大腦功能組織顯著的個體差異。

長程高劑量方案。

干預(yù)方案為12周、累計180次、共32.4萬次脈沖的加速iTBS。論文指出，此前同類研究多為短程方案，效果往往不持久，而該方案是截至目前治療周期最長的TMS自閉癥試驗之一。

聚焦重度自閉癥群體。

研究中87%的參試者屬于重度自閉癥。論文作者在討論中指出，這一群體在以往的神經(jīng)影像和神經(jīng)調(diào)控研究中較少被納入，該試驗為其提供了首批關(guān)于精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控有效性的客觀證據(jù)。

研究團隊建議，未來需要開展更大規(guī)模的多中心驗證和長期隨訪來驗證其療效，以將這一成果更好地推廣到臨床。

作者 | 黃國哲

心理學(xué)碩士在讀（ASD方向）

編輯 | 夏天

圖片 | AI、網(wǎng)絡(luò)

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