浙江
母親，能為孩子做到什么程度？
當女兒確診一種不移植幾乎必死的疾病，這位母親決定半路學醫，創辦醫藥公司，親手為女兒研發新藥。
這不是電影情節，這是真實發生的故事。她不僅救了女兒，還登頂最高薪女 CEO，也為萬千患者帶來新的希望。
確診無藥可救的疾病
瑪蒂娜（Martine Rothblatt）從沒想過女兒會在幾歲的年紀突然進入死亡倒計時。
Martine Rothblatt
1981 年，她畢業于加州大學洛杉磯分校，獲得法學博士（JD）和工商管理碩士（MBA）學位。
如果不是因為女兒，她可能一輩子都不會聽過肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）這個名字。
1994 年，瑪蒂娜的小女兒突然開始出現呼吸困難，嘴唇發紫，甚至連走到醫院那幾級臺階都顯得精疲力竭。
經過了幾個月的治療和診斷，女兒最終被確診為 PAH。
這是一種罕見但致死致殘率較高的疾病，其年發病率約為 2–7/百萬人，據估計，美國和歐洲的患病率為每百萬人 15 至 50 例，女性占 79.5%[1]。
由于早期癥狀不典型，多數 PAH 患者在確診時病情已非常嚴重，處于心功能分級 III–IV 級。
圖源：根據參考資料 2 整理
肺動脈壓力持續升高可導致血管重塑，隨著病情發展，患者往往引發右心室肥厚及右心衰竭，年住院率高達 25～40%，再住院率約為 20～30%。
圖源：PAH Initiative
而根據美國國立衛生研究院（NIH）登記處的數據，PAH 平均發病年齡為 36 歲，中位生存期僅有 2.8 年，5 年生存率低至 34%。
圖源：PAH Initiative
在當時，PAH 是一種無藥可救的疾病。醫生告訴瑪蒂娜，如果不進行肺移植，女兒最多只能活三年。
但肺移植也不是一件容易的事。當時全美肺移植供體每年不足 2000 例，就算等到合適的肺源，近代研究顯示：PAH 患者術后 1 年生存率在所有肺移植適應癥中表現最差[3]，嚴重原發性移植物功能障礙 (PGD) 的發生率高達 25 %[4]，約 4% 的術后 30 天內死亡由急性排異導致[5]。
難道就沒有辦法了嗎？
這位母親卻說：「如果你告訴我 impossible，我會直接砍掉 im，取得 possible。」
瑪蒂娜的決心也來源于她的實力。
在美國，瑪蒂娜是衛星廣播行業的開創者和領軍人物。她在 90 年代初，率先出手，建立起自己的團隊，提出衛星廣播的構想。即便是在無人看好的情況下，仍然成功建立起了覆蓋全美的衛星廣播。
這樣敢想敢干的勇氣和能力，這一次，被用在了救治女兒上——她決心，為女兒開發出一款可以治療 PAH 的藥物。
半路學醫，她花巨額買下一包神秘藥粉
瑪蒂娜女兒確診的第二年，1995 年 9 月 20 日，一個好消息傳來。
一款名為 Flolan（通用名 Epoprostenol，依前列醇）的藥物獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，成為首個專門獲批用于治療特發性肺動脈高壓（NYHA 功能分級 III 級和 IV 級）患者的藥物。
Flolan 具有強大的擴血管、抗增殖、抗血小板聚集作用，但是，由于 Flolan 半衰期非常短，僅有幾分鐘，必須通過便攜式輸液泵 24 小時不間斷地將藥液持續泵入中心靜脈才有穩定療效。
也因此，直到 2000 年后才被 FDA 擴大適應癥至 PAH。
瑪蒂娜的計劃沒有因為 Flolan 的上市就停歇。1996 年，瑪蒂娜正式成立了聯合治療公司（United Therapeutics），決心為 PAH 患者尋找一款更好的治療方案。
這位出身法學與工商管理的母親，開始從頭學醫。
同年，她進入英國倫敦瑪麗女王大學和倫敦醫學院。也就在這里，她遇到了藥理學家詹姆斯（JamesCrow），和一種神奇的「白色粉末」——Treprostinil。
Treprostinil 最早是詹姆斯發現的一種可以代替 Flolan 的藥物成分。醫藥巨頭葛蘭素史克公司（GSK）很早以前曾用 Treprostinil 在大鼠身上做過試驗，結果表明，在治療肺動脈高壓病方面，它的作用微乎其微。
由于 PAH 這種病實在太罕見，即使研制成功，也不會產生多大經濟效益。因此，Treprostinil 很快就被束之高閣。
瑪蒂娜卻從中看到了機會。
1999 年，瑪蒂娜毅然套現了衛星廣播公司股票，并找到 GSK，花了兩萬五千美元和未來銷售 10% 的分成，獲得了 Treprostinil 的生產許可。
在許多人看來，這并不是一筆聰明的投資——因為瑪蒂娜用巨額開銷換來的，其實只是一個透明的小袋子，里面裝著幾湯匙的白色粉末。
但瑪蒂娜迅速投入了開發。
她先收購了一家名為 Synquest 的化學制造公司以確保生產能力。
隨后十余年里，瑪蒂娜的聯合治療公司圍繞 Treprostinil 這一核心，成功開發出了一系列針對 PAH 的療法，為患者提供了從靜脈到吸入、再到口服的多樣化選擇。
圖源：根據公司公開信息整理
但這些療法，仍然或多或少都存在不足。瑪蒂娜又將目光投向了新一代化合物。
新藥 III 期結果公布，今年計劃申請上市
2012 年一家名為 Arena Pharmaceuticals 的公司，篩選出了一個對前列環素受體（ IP 受體）具有高度選擇性和親和力的分子——APD811，也被稱為 Ralinepag。
當時，Arena 的科學家認為，APD811 的更高受體親和力和更長半衰期，有潛力輔助藥物增強療效和提升服藥便利性。
那么，如果 APD811 與現有療法聯合起來，能否達到更佳的臨床結局呢？
這是一個基于科學差異化的假設，但需要巨額資金來驗證。
2018 年 11 月，聯合治療公司宣布以首付款 8 億美元獲得了 Arena 公司 Ralinepag 的全球獨家許可協議。
隨后，聯合治療公司低調地推進著 Ralinepag 的研發，并精心設計了 ADVANCE OUTCOMES 試驗——
這是一個飽受挑戰與質疑的「add-on」試驗，即所有患者都在接受 PAH 內皮素受體拮抗劑（ERA）和/或 5 型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）的標準背景治療基礎上，隨機加用 Ralinepag 或安慰劑，來評估添加 Ralinepag 的療效和安全性。
在這期間，公司的其他管線備受關注，但有關 Ralinepag 的消息少之又少，似乎資本也對這款藥物并沒有太多期待。
漫長的等待之后，2026 年 3 月 2 日，聯合公司宣布 ADVANCE OUTCOMES III 期試驗取得巨大成功：
與安慰劑相比，Ralinepag 將患者發生全因死亡、疾病癥狀惡化或 PAH 相關住院等臨床惡化事件的風險大幅降低了 55%。
在重要的次要終點包括六分鐘步行距離 (6MWD) 和 N 末端 B 型利鈉肽前體 (NT-proBNP) 的變化，與安慰劑相比，Ralinepag 使達到臨床改善的幾率從基線到第 28 周提高了 47%[6]。
這個數據結果，甚至比已上市的類似藥物，還要亮眼。
Ralinepag 可能成為首個也是目前唯一一個每日一次口服前列環素，公司準備 2026 下半年向 FDA 提交新一代口服前列環素治療 PAH 的申請。
除了藥物研發，聯合治療公司還發起了肺動脈高壓倡議（PAH Initiative），致力于為 PAH 及其他慢性疾病患者提供治療的新途徑。
瑪蒂娜還在 2006 年成立了專注于器官移植技術的子公司，關注延緩移植需求或擴大捐贈器官供應的技術，將原本可能被棄用的邊緣供肺 50～70% 成功轉化為可移植器官[7]。
不僅如此，她還在 2011 年又花 760 萬美元收購了一家異種移植公司，計劃通過基因編輯豬來克服人體器官嚴重短缺的問題。
2022 年，瑪蒂娜的公司還推出了一款 3D 打印的肺支架，該打印的肺支架包含 44 萬億個體素，排列出 4,000 公里的肺毛細血管和 2 億個肺泡[8]。
2021 年，聯合治療公司做出了一項大膽而前瞻的決定——轉型為公共利益公司（Public Benefit Corporation, PBC），成為美國第一家轉型為 PBC 的上市生物技術公司[9]。
如今，瑪蒂娜的女兒不僅可以像正常人一樣生活，也加入了母親，一起在聯合治療公司工作。
左邊是瑪蒂娜的女兒（圖源：PAH Initiative）
而瑪蒂娜本人，不僅創造了首位女性登頂「全球生物醫藥行業最高薪 CEO」的歷史，還在 2014 年成為了全美最高薪女 CEO。
這位執著于把「不可能變為可能」的母親，從未停下自己的腳步。
策劃：玉蝴蝶｜監制：z_popeye
參考資料：
[1]Levine DJ. Pulmonary arterial hypertension: updates in epidemiology and evaluation of patients. Am J Manag Care. 2021;27(3):S35-S41. doi:10.37765/ajmc.2021.88609
[2]Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2023 Apr 18;81(15):1551. doi:10.1016/j.jacc.2023.03.002.].
[3]Patients With PAH Face Unique Considerations for Lung Transplantation | AJMC.
[4]肺移植后原發性移植物功能障礙的研究進展 - 中國生物醫學文獻服務系統.
[5]Martinu T, Pavlisko EN, Chen DF, Palmer SM. Acute allograft rejection: cellular and humoral processes. Clin Chest Med. 2011 Jun;32(2):295-310. doi: 10.1016/j.ccm.2011.02.008. Epub 2011 Mar 25. PMID: 21511091; PMCID: PMC3089893.
[6]United_Therapeutics.https://ir.unither.com/press-releases/2026/03-02-2026-113011187
[7]Lung Bioengineering.What keeps us up at night:making sure that More lungs are utilized.https://www.lungbioengineering.com/hcp/about-us.
[8]United_Therapeutics.https://browse.library.kiwix.org/content/wikipedia_en_all_maxi.
[9]Benefit Biotech.https://gailnet.org/zh-CN/profile-of-a-benefit-biotech-united-therapeutics-journey-of-becoming-and-existing-as-a-public-benefit-corporation-pbc/United Therapeutics.
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