細胞級抗衰，硅谷富豪們正押注這項諾獎技術(shù)

本文為《大美界》原創(chuàng)

作者｜秦思樾

最近，“蘿莉島”事件再度進入公眾視野，其中涉及富豪通過注射干細胞、甚至嘗試器官替換以追求青春永駐的傳聞。

這類故事并非孤例——從硅谷大佬換血延壽，到黑市胎盤交易、尸體材料盜賣，人類對于“抗衰老”與“再生”的癡迷，早已演變成一場混雜著前沿科技、倫理灰色地帶與資本狂熱的復雜圖景。

在這場看似荒誕的“續(xù)命競賽”背后，一項名為“誘導性多能干細胞（iPSC）”的技術(shù)，正悄然從實驗室走向臨床，甚至被一些人奉為“器官自由”乃至“肉體重塑”的鑰匙。

據(jù)Grand View Research全球iPSC治療市場規(guī)模2022年15億美元，CAGR為10.61%，2030年預計高達到31億美元。

它究竟是未來醫(yī)學的曙光，還是又一個被過度包裝的科學幻想？

1

iPSC是什么？

先要回答一個問題。人為什么會衰老？

細胞是人體組成的最小單位，人體衰老的根源就在細胞。

在人體內(nèi)每分鐘大約有1億個細胞死亡，死亡的細胞需要得到及時補充，人體生長傷口愈合等生理病理活動也需要新細胞。

那么問題來了，新細胞從哪里來？

最重要的源泉就是各種干細胞，干細胞也因此被稱作“生命的種子”。

2006年以前，想要獲得干細胞，要么從正常發(fā)育的胚胎中提取，要么借助于體細胞核移植重編程技術(shù)——也就是所謂的“克隆”，但這兩種方法都會扼殺一個具有出生潛力的胚胎。

倫理問題的軟肋成為干細胞研究和應用無法逾越的鴻溝。

2006年，日本科學家山中伸彌發(fā)明的誘導性多能干細胞技術(shù)（iPSC ），將“成年”版本的細胞逆向誘導為具有更多可能性的“嬰兒期”版本細胞，巧妙地繞開了一切倫理問題。他也因此斬獲了2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

2008年《本杰明·巴頓奇事》上映，電影中描繪的嬰兒從古稀老人狀態(tài)越長越年輕，到最終變成嬰兒死去，與iPSC的發(fā)明和應用形成一種時空呼應——“人的細胞可以越活越年輕”。

這項技術(shù)通過人工誘導的方法將四個精心篩選得來的因子導入到體細胞中，進行重編程逆分化培養(yǎng)出的一類具有類胚胎干細胞特征的多能干細胞，可以分化成多種功能細胞，并在體外培養(yǎng)獲得心肌細胞、神經(jīng)元細胞、胰島細胞等表型細胞。

iPSC分化路徑; 圖源：360doc.com

相較于胚胎干細胞，iPSC的優(yōu)勢極為顯著：可以在體外無限復制，適用于大規(guī)模培養(yǎng)；iPSC可根據(jù)需求誘導分化成需要的細胞株，批次間特性相對穩(wěn)定，可避免臨床療效不一致情況的發(fā)生；iPSC來源于患者自身，可減小免疫排斥問題；iPSC來源于成體細胞，還避免了倫理問題。

星星之火，可以燎原。

在山中伸彌之后，全世界也掀起了iPSC的狂潮，到現(xiàn)在已經(jīng)有4000多篇文章發(fā)表，后續(xù)的研究還在井噴式的發(fā)展。

這背后還得益于iPSC的技術(shù)優(yōu)勢——成熟簡單且相對便宜，傳統(tǒng)的核移植除了要求要非常熟練的經(jīng)驗和完備的實驗室、優(yōu)質(zhì)的實驗動物，而iPSC把技術(shù)門檻降低了很多，讓很多普通實驗室也能嘗試成功。

2

如何得到“返老還童”的細胞？

這里先理解重編程。

每一個細胞的細胞核都包含有這個生物個體的幾乎所有的遺傳信息（有部分存在于線粒體中），這些遺傳信息決定了我們可以發(fā)育成什么樣的個體，這就是“細胞核的全能性”。

對每個細胞來說，它們的DNA序列雖然都是一樣的，但是它們的DNA、染色體及核蛋白的模式、結(jié)構(gòu)和修飾（化學修飾，比如甲基化、乙酰化、磷酸化和糖基化等）卻不一樣，而這些差異導致了細胞的命運不一樣：有的能分化成多種細胞，有的就只能行使一種功能。

在高等生物發(fā)育的過程中，DNA、染色體以及核蛋白的改變基本上是一個不可逆的程序化的過程。想要得到“返老還童”的細胞，所以有了“重編程”這個概念。

iPSC提取方法; 圖源:醫(yī)藥魔方

目前，用于重編程的體細胞主要來源于血液、皮膚、尿液，各有優(yōu)劣。血液被認為是應用較多且相對簡單的細胞來源；皮膚的優(yōu)勢在于獲取簡單，但皮膚會受到紫外線照射等因素影響，細胞突變較多；尿液便利無創(chuàng)，但細胞含量相對較少且質(zhì)量不如血液中的新鮮細胞。

另外，因個體基因差異的存在，不同細胞適用于不同方向，像瘦人體細胞做成的胰島可能比胖人體細胞做成胰島效果要更好。

iPSC重編程方法眾多，根據(jù)是否將轉(zhuǎn)錄因子整合到細胞基因中，可分為整合重編程技術(shù)（慢病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒等）和非整合重編程技術(shù)（游離型載體、仙臺病毒、mRNA、miRNA、蛋白質(zhì)、其他小分子等）。因使用的技術(shù)路線不同，在重編程效率、材料制備、遞送過程及安全性等方面各具特點。

以小分子重編程為例，它的優(yōu)勢在于穩(wěn)定性和安全性較好，從生產(chǎn)工藝上來講相對簡單，且成藥性也更好，其劣勢也很明顯：如果涉及多個成分，檢測成本也會相應增加。

iPSC技術(shù)路徑; 圖源：沙利文報告

iPSC攜帶了人類全套基因，在相關(guān)誘導技術(shù)和培養(yǎng)條件成熟后，可根據(jù)需求分化為相應的細胞、類器官、器官，甚至是完整的生命個體，形成“克隆人”。

我們可以暢想，未來，所有人體器官都可以生產(chǎn)制造，器官衰竭將不再是生命終點，更換器官會是司空見慣，就像給車更換零件一樣，而且不用他求，就用自己的細胞治療自己的疾病，只要自己愿意。

理想已然照進現(xiàn)實，科學家們已經(jīng)基于iPSC技術(shù)首創(chuàng)性地解決了很多的臨床難題，多款基于iPSC技術(shù)的細胞治療產(chǎn)品進入臨床試驗階段。

研究人員也表示，形成完整的三維器官很復雜，涉及到不同的細胞類型以及對應的配比，還須進行3D打印，但克服這些難點也只是時間問題。

如果這項技術(shù)廣泛應用尚有距離，那當下的我們還能做點什么呢？

現(xiàn)在可以存儲iPSC，為未來買一份健康保險。年輕時存儲并制備健康的細胞，可保留最佳的細胞狀態(tài)，為未來治療提供有力保障，萬一哪天你需要用器官，年輕時候的細胞培養(yǎng)出來的往往更好。

相比于臍血干細胞的獲取渠道有限、只能分化成造血干用于特定用途，也只能供一定體重范圍內(nèi)的用量，iPSC可以從身體上輕易獲取，還能誘導成大部分專能干細胞，且隨時取用傳代4-5代幾乎不限量，應用價值更為廣泛。

目前存儲iPSC市場價已經(jīng)達到100萬人民幣，涉及環(huán)節(jié)包括細胞采集與制備、質(zhì)量控制與鑒定、擴增培養(yǎng)、冷凍保存與長期存儲、存儲后的應用潛力評估；已經(jīng)形成了完整的產(chǎn)業(yè)鏈，包括技術(shù)與原料供應商、iPSC制備/存儲與開發(fā)服務商、應用終端等。

其實，從普通人的角度，大部分人或多或少都有遺傳缺陷，iPS細胞的“重編程”未來也有望多方位的“改造”自身缺陷。

目前，憑借其獨特的優(yōu)勢，iPSC來源的細胞療法已成一個主流發(fā)展方向之一。據(jù)Clinicaltrials.gov數(shù)據(jù)顯示，中國已有近40家企業(yè)布局iPSC領(lǐng)域。

雖然目前美國在一些技術(shù)應用上可能更快，而中國在一些細分領(lǐng)域，譬如修復血管等方面有自己的獨特優(yōu)勢，并形成了一股投資熱潮。

3

準備好迎接革命式抗衰了嗎？

不過，任何技術(shù)都不是萬能的。iPSC在保證安全、優(yōu)化效率等方面仍存在瓶頸。

首先，分化效率。

iPSC從當下的轉(zhuǎn)錄組學和表觀組學狀態(tài)轉(zhuǎn)變到目標細胞的狀態(tài)，相關(guān)條件還很苛刻，具有較高的技術(shù)壁壘；

其次，成瘤性。

iPSC雖然能分化成不同類型的體細胞，但若移植后過度增殖可能導致腫瘤形成。2022年，《Stem Cells and Development》雜志就曾刊登一篇病例報告，云南省腫瘤醫(yī)院接診了一例在其他醫(yī)療機構(gòu)接受iPSC衍生細胞治療后出現(xiàn)不成熟畸胎瘤的患者。

接著，免疫原性。

目前受制備成本和臨床急迫性的限制，iPSC的應用項目中多使用異體細胞，免疫原性問題不可忽視。

據(jù)了解，人群中存在一類“超級供體”，其HLA（人類白細胞抗原）基因5位點是高頻單倍體純合子，基于這些供體制備的細胞可覆蓋高數(shù)量的受體人群。

目前，多個國家及地區(qū)已建立了iPSC超級供體庫，我國也在2018年制備完成首例由“超級供體” 誘導的多能干細胞株，制備適用于所有受體人群的通用細胞系。

最后，異質(zhì)性。

iPSC在培養(yǎng)后不同細胞系之間的形態(tài)、生長曲線、基因表達和分化等方面會有差異，出現(xiàn)異質(zhì)性，阻礙相關(guān)藥物的批量生產(chǎn)。

另外，這些新技術(shù)應用要走正規(guī)途徑、避免濫用。

當然，任何偉大的技術(shù)在爆發(fā)前夜，都難免伴隨著泡沫與雜音。目前的iPSC市場，確實存在著虛假宣傳與過度包裝的亂象。但這并不應成為我們否定未來的理由。

未來3-5年將是iPSC臨床成果的井噴期，而6-10年后，或許我們將真正迎來“器官工廠”的落地。

在這場與時間的賽跑中，科學家負責突破上帝的禁區(qū)，監(jiān)管者負責守住安全的底線，而資本則負責為這場漫長的遠征提供糧草。

對于我們每一個人而言，關(guān)注iPSC，不僅僅是關(guān)注一種療法，更是在見證人類如何一步步將“革命式抗衰”照進現(xiàn)實。