打破“不可成藥”困境！這些創(chuàng)新療法正在改寫癌癥治療格局

編者按：KRAS作為癌癥中最常見的突變基因之一，自發(fā)現(xiàn)以來一直是藥物研發(fā)的重點(diǎn)關(guān)注方向。近年來，這個(gè)長(zhǎng)期“不可成藥”靶點(diǎn)的藥物研發(fā)迎來了一系列進(jìn)展：數(shù)款治療KRAS G12C突變癌癥的共價(jià)抑制劑療法已經(jīng)獲批；與此同時(shí)，面對(duì)更難對(duì)付的KRAS G12D突變，也有多款潛在療法進(jìn)入臨床階段。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)靶向療法和更多癌癥療法的開發(fā)，加速造福病患。

20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家在研究能夠誘發(fā)動(dòng)物腫瘤的致癌病毒時(shí)，發(fā)現(xiàn)某些病毒攜帶的基因可以將正常的大鼠細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。Kirsten肉瘤病毒就是其中之一。

不久后科學(xué)界意識(shí)到，這些病毒基因在宿主細(xì)胞中其實(shí)有對(duì)應(yīng)的“原型”，即正常細(xì)胞自身的基因。這一發(fā)現(xiàn)為“原癌基因”的概念奠定了基礎(chǔ)：細(xì)胞自身的基因一旦發(fā)生異常，也可能驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生。而與Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源的人類基因，就是KRAS。KRAS與HRAS、NRAS等癌癥相關(guān)基因共同構(gòu)成了RAS基因家族。這些基因通過復(fù)雜信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)癌癥進(jìn)展，成為癌癥治療的重要靶點(diǎn)。

打破KRAS的“不可成藥”困境

作為一類常見的癌基因，KRAS突變驅(qū)動(dòng)了多種癌癥的發(fā)生，例如胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等。大多數(shù)KRAS突變是位于12和13號(hào)密碼子（G12/13）的單堿基突變。

在NSCLC中，第12位甘氨酸（G）向半胱氨酸（C）的點(diǎn)突變，即KRAS G12C突變最為常見，占所有KRAS突變的約20%。而其突變?yōu)樘於彼幔―）的G12D是PDAC中的主要KRAS突變亞型，占所有PDAC病例的67.6%。

當(dāng)KRAS發(fā)生突變時(shí)，KRAS長(zhǎng)期處于開啟狀態(tài)，持續(xù)傳遞促增殖信號(hào)從而推動(dòng)腫瘤發(fā)生。由于KRAS蛋白表面過于“光滑”，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物的結(jié)合“口袋”，因此在數(shù)十年間靶向KRAS的藥物研發(fā)都面臨著“不可成藥”的困境。

圖片來源：123RF

近年來，靶向KRAS G12C突變的藥物開發(fā)首先迎來了轉(zhuǎn)機(jī)。2013年，加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家在一篇《自然》論文中發(fā)現(xiàn)了可以“鎖死”KRAS G12C突變體的可成藥“口袋”，為藥物設(shè)計(jì)提供了可被共價(jià)修飾的“抓手”。這使得科學(xué)家得以轉(zhuǎn)換思路，不再局限于尋找非共價(jià)分子，而是轉(zhuǎn)向篩選能與半胱氨酸形成共價(jià)鍵的共價(jià)抑制劑。

基于這一思路，安進(jìn)（Amgen）研發(fā)的Lumakras（sotorasib）以及Mirati的Krazati（adagrasib）陸續(xù)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為首批獲批的KRAS靶向療法。這些共價(jià)抑制劑為攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者提供了全新療法。

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此后，靶向KRAS G12C的共價(jià)藥物陸續(xù)涌現(xiàn)。僅在2025年，就有多款KRAS G12C共價(jià)抑制劑獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療NSCLC，其中包括olomorasib、作用于RAS活性態(tài)（ON）的G12C選擇性抑制劑elironrasib（RMC-6291），以及非活性態(tài)（RAS OFF）G12C選擇性抑制劑D3S-001。

在共價(jià)抑制劑之外，科學(xué)家們正在探索以靶向蛋白降解為代表的新一代KRAS G12C干預(yù)策略。例如，Revolution Medicines公司研發(fā)的分子膠elironrasib通過招募cyclophilin這一呈遞蛋白，實(shí)現(xiàn)了對(duì)激活狀態(tài)下KRAS G12C蛋白的特異性靶向抑制。該藥物已獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者。

創(chuàng)新療法破局KRAS G12D突變

隨著KRAS G12C抑制劑的成功問世，研究者也將目光投向更難對(duì)付的KRAS G12D。不同于G12C，G12D突變引入的天冬氨酸殘基反應(yīng)活性低，缺乏易于形成共價(jià)鍵的位點(diǎn)，因此傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)難以靶向該殘基。

盡管尚無KRAS G12D靶向藥物獲批，但基于可逆高親和結(jié)合等策略，已有多款候選療法進(jìn)入臨床階段，或是在臨床前實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出攻克這一靶點(diǎn)的潛力。

例如，近期的一項(xiàng)《科學(xué)》研究介紹了一款RAS（ON）G12D選擇性分子膠抑制劑：zoldonrasib（RMC-9805）。為了克服共價(jià)靶向RASG12D的難點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的分子能夠誘導(dǎo)活性RAS與伴侶蛋白cyclophilin A（CYPA）之間形成蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，從而選擇性地提升天冬氨酸與親電彈頭之間共價(jià)反應(yīng)的速率。在小鼠模型中，該分子口服生物利用度高，能夠不可逆地修飾突變RAS，并在肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)。目前zoldonrasib治療KRAS G12D突變癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，初步數(shù)據(jù)展現(xiàn)出令人鼓舞的臨床潛力。

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2024年的一項(xiàng)

Cancer Cell

另一種分子ASP-3082則是采用蛋白降解策略繞開傳統(tǒng)抑制劑的設(shè)計(jì)瓶頸，通過招募E3泛素連接酶直接降解KRAS G12D蛋白。該分子已在早期臨床中顯示出強(qiáng)效抗腫瘤活性，目前已進(jìn)入1期臨床開發(fā)階段。

在另一項(xiàng)近期研究中，研究團(tuán)隊(duì)巧妙地運(yùn)用“骨架躍遷”藥物設(shè)計(jì)策略，開發(fā)出了一類新型KRAS G12D選擇性抑制劑。這一設(shè)計(jì)維持了與KRAS G12D突變蛋白中關(guān)鍵氨基酸殘基的相互作用，確保了高選擇性和強(qiáng)效抑制能力。其中一款候選分子展現(xiàn)出了良好的口服生物利用度，并且在胰腺癌小鼠模型中有效靶向抑制KRAS G12D，顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。這些發(fā)現(xiàn)支持其作為開發(fā)選擇性 KRAS-G12D 靶向癌癥療法的潛在先導(dǎo)化合物。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能支持。

一體化平臺(tái)賦能腫瘤新藥開發(fā)

近十余年來，科學(xué)突破正在打破“不可成藥”困境，改寫KRAS突變癌癥患者的治療格局。藥明康德有幸能夠參與其中，為一些獲批或在研療法提供賦能支持。長(zhǎng)期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力突破性療法加速研發(fā)進(jìn)程、早日惠及患者。

從被視為“不可成藥”的頑固靶點(diǎn)，到創(chuàng)新療法密集涌現(xiàn)的前沿高地，KRAS的研究歷程見證了腫瘤藥物研發(fā)范式的深刻轉(zhuǎn)變。期待隨著研究的推進(jìn)，曾經(jīng)的難題將被逐一攻克，更多 KRAS突變癌癥患者也將迎來可及的治療希望。

參考資料：

[1] Lyla J. Stanland et al., A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor. Cancer Cell (2025). DOI: 10.1016/j.ccell.2025.05.016

[2] Ostrem, J., Peters, U., Sos, M. et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature 503, 548–551 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12796

[3] Weller et al., A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors. Science (2025). DOI: 10.1126/science.ads0239

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