上海
題圖 | Unsplash
撰文 | 宋文法
聲明| 本文僅做文獻解讀，無任何建議。
結直腸癌（CRC），是全球第三大常見癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因。約20%的CRC患者初診時已發生轉移，約50%最終會出現轉移，盡管近年治療取得了顯著進步，但轉移性患者的5年生存率僅約14%。因此，迫切需要開發安全、有效的新型治療策略。
維生素D，是一種脂溶性維生素，主要通過飲食攝入或皮膚暴露在陽光下合成。此前基礎研究和觀察性研究表明，維生素D可通過其受體（VDR）發揮抗腫瘤作用，且血液中較高的25(OH)D水平與結直腸癌患者更好的預后相關。然而，尚不清楚維生素D在腫瘤微環境（TME）中的作用機制。
近日，哈佛研究團隊在"Cancer Discovery"期刊上發表了一篇題為" Impact of vitamin D on the colon cancer immune microenvironment：results of a randomized clinical trial of preoperative vitamin D supplementation in patients with stage I-III colon cancer "的隨機對照試驗。
這項臨床研究證實，短期補充高劑量維生素D，能重塑結直腸癌腫瘤免疫微環境，增加抗腫瘤免疫細胞浸潤，并優化其空間分布，為維生素D在結腸癌中的免疫調節作用提供了直接證據。
圖源：參考文獻
在這項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，共納入42名初治、可切除的1-3期結腸癌患者，按1:1隨機分到維生素D3組、安慰劑組，維生素D3組術前口服高劑量維生素D3，前7天每日50000 IU，此后每天10000 IU，持續至手術（最長28天），最終24例患者完成方案并提供了可分析的樣本。
在安全性方面，維生素D組患者術后血漿25(OH)D水平較基線提升150%，中位數從約20 ng/mL升至59.6 ng/mL，而安慰劑組無明顯變化。治療過程中未出現高鈣血癥或泌尿系結石等嚴重不良事件，證明短期高劑量方案安全可行。
對維生素D受體（VDR）分析發現，治療前腫瘤細胞中VDR表達最高，其次為免疫細胞和基質細胞。治療后腫瘤上皮細胞中VDR表達顯著下降，提示可能存在負反饋調節（維D充足時，下調受體表達以避免過度激活），而免疫細胞VDR水平無明顯變化。
對免疫細胞分析顯示，維生素D重塑了腫瘤免疫微環境，讓“冷”腫瘤環境變“熱”。與安慰劑相比，維生素D組患者術后腫瘤組織中抗腫瘤總CD3+ T細胞、CD3+CD8+ T細胞顯著增多，記憶性T細胞同樣顯著增多，相反，具有免疫抑制作用的Treg細胞則顯著減少。
從免疫細胞空間分布來看，維生素D優化了T細胞在腫瘤內的空間分布。在安慰劑組中，CD8+ T細胞主要聚集于腫瘤侵襲邊緣，而腫瘤中心浸潤較少。但維生素D組中，CD8+ T細胞在腫瘤中心和侵襲邊緣均勻分布，讓免疫細胞滲透到腫瘤核心。
圖源：參考文獻
進一步通過空間轉錄組學分析發現，安慰劑組腫瘤上皮高表達CLDN2、Wnt通路增殖相關基因，而維生素D通過VDR抑制了腫瘤上皮分化、增殖、炎癥損傷相關基因。
研究指出，這項研究揭示了維生素D對結直腸癌腫瘤微環境的免疫調節和空間重構作用，維生素D誘導的抗腫瘤免疫細胞增加、免疫抑制細胞減少，構成了與良好預后相關的抗腫瘤免疫環境。
研究人員表示，這項臨床試驗證實，術前7-28天的高劑量維生素D補充是安全的，且能改善結直腸癌腫瘤免疫微環境，維生素D有望作為新輔助免疫治療的增效劑，為結直腸癌新輔助聯合免疫治療開辟了低成本、安全的全新策略。
綜上，該研究為維生素D作為結直腸癌免疫調節劑提供了人體臨床證據，證實短期補充高劑量維生素D可改善腫瘤免疫微環境，同時重塑免疫空間分布，為結直腸癌開辟了免疫環境優化新策略。
參考文獻：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-25-1574
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