《自然》：生酮飲食，“抗癌”變“促癌”？這種飲食或加速腸癌惡化

生酮飲食作為一種低碳水、高脂肪的飲食模式，被認為具有幫助減重和控制血糖的作用。這種飲食通過大幅限制碳水化合物攝入，迫使身體轉(zhuǎn)而分解脂肪、產(chǎn)生酮體作為替代能源，從而模擬一種“饑餓”狀態(tài)下的代謝模式。

在普通人群中，生酮飲食被用于糖尿病管理和體重控制。而在癌癥領(lǐng)域，也有研究認為它是一種潛在的輔助治療手段，部分研究甚至提示酮體可能抑制某些腫瘤生長。

然而，生酮飲食中的高脂條件并非對所有癌癥類型都起到抑制作用，腸癌就是一個特例。有研究發(fā)現(xiàn)，高脂的“西式飲食”能夠增強腸道干細胞的功能，同時提高它們癌變的風(fēng)險。因此，理解生酮飲食對腸道腫瘤的影響具有極為重要的臨床意義。

近日，《自然》雜志發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，高脂的生酮飲食顯著增加了結(jié)直腸癌小鼠的小腸腺瘤數(shù)量和腫瘤負荷，并縮短了小鼠的生存期。飲食中高水平的脂肪能夠激活脂肪酸氧化過程，以此促進細胞的異常增殖。

實驗中，作者構(gòu)建了一批遺傳缺陷小鼠，它們極易在小腸中生成腫瘤。隨后，他們分別為小鼠提供了3種不同的飲食條件，包括對照飲食（10%脂肪）、高脂飲食（60%脂肪）和生酮飲食（80%脂肪）。結(jié)果顯示，生酮飲食組小鼠的腫瘤數(shù)量是對照組的數(shù)倍，腫瘤負荷顯著增加，生存期也明顯縮短。生酮飲食在小腸中不僅沒有發(fā)揮“抗癌”作用，反而加速了腫瘤發(fā)生。

研究人員首先考慮到，由于生酮飲食促進了酮體產(chǎn)生，因此可能是酮體導(dǎo)致了癌癥進展。為此，他們嘗試在小鼠腸道中阻斷了酮體生成所需的關(guān)鍵酶，或者反過來進一步提升酮體的水平。然而，小鼠并沒有表現(xiàn)出預(yù)期的結(jié)果，腫瘤生長的速度并不會因為酮體的減少或增加而改變。

這表明，酮體既不促進也不抑制小腸腫瘤的發(fā)生，生酮飲食的促癌效應(yīng)并非通過酮體信號通路介導(dǎo)。那么，真正的“元兇”是什么？

圖片來源：123RF

后續(xù)的分析結(jié)果指向了脂肪酸氧化（FAO）這一代謝通路。研究人員發(fā)現(xiàn)，生酮飲食顯著激活了小腸干細胞中的過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路和下游的脂肪酸氧化相關(guān)基因。

當研究者構(gòu)建了腸道特異性敲除PPAR的小鼠后，生酮飲食誘導(dǎo)的干細胞擴增和增殖就被完全阻止了。更為關(guān)鍵的是，破壞脂肪酸氧化的限速酶CPT1A，能夠在不影響酮體水平的前提下，幾乎消除生酮飲食對腫瘤發(fā)生的促進作用。即使在生酮飲食條件下，CPT1A敲除小鼠的腫瘤數(shù)量和體積均大幅下降。這意味著，驅(qū)動腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵是脂肪酸氧化，而非生酮作用產(chǎn)生的酮體。

圖片來源：123RF

值得一提的是，這一規(guī)律還呈現(xiàn)出明顯的組織特異性。盡管生酮飲食對小腸具有促癌作用，但在結(jié)腸中，生酮飲食和高脂飲食反而減少了腫瘤負荷。研究人員認為，小腸和結(jié)腸對膳食脂肪的代謝響應(yīng)不同，可能造成了這一結(jié)果差異，但具體機制還需進一步挖掘。

這項研究表明在小腸腫瘤中，真正起負面作用的并非酮體，而是脂肪所驅(qū)動的脂肪酸氧化過程。其次，它也提醒我們，生酮飲食雖然在某些代謝疾病中可能有獲益，但在遺傳性腸癌易感人群中需極為謹慎，高脂飲食可能通過增強干細胞的“干性”和克隆形成能力，反而為腫瘤的發(fā)生播下種子。

參考資料：

[1] Shay, J.E.S., Chi, F., Tzouanas, C.N. et al. Ketogenic diet mediates intestinal tumorigenesis through lipids not ketones. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10779-y

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