免疫細胞明明殺到腫瘤門口，為何突然“躺平”？浙大研究揭開“蒙汗藥”真相

小編以前知道癌細胞是個“吃貨”，特別愛吃糖。但它吃糖的路子特別野，不像正常細胞那樣把糖充分“燃燒”供能，而是“囫圇吞棗”，主打一個“搶食”風格，結果吐出一大堆副產品——乳酸。這個有氧糖酵解代謝，叫“瓦博格效應”（Warburg Effect）。

小編以前覺得，被癌細胞搞出來的乳酸，頂多就是些生活垃圾。可浙江大學團隊最新發表在《免疫》雜志上的研究，揭示了一個令人震驚的真相：乳酸壓根不只污染環境，它還會變成“蒙汗藥”，讓免疫特種兵“躺平”，讓腫瘤細胞光明正大地生長[1]。

小編今天就來把這事捋一捋。

1

癌細胞為啥瘋狂產酸？全靠“LDHA”踩油門

癌細胞長得快、耗能量大，吃葡萄糖的速度是正常細胞的好幾倍。

癌細胞吃相太難看，產生出一堆乳酸，主要是靠乳酸脫氫酶A（LDHA）。

LDHA為啥這么賣力？原來癌細胞表面有個叫EGFR的蛋白，被激活之后，會通過一個叫PKM2的蛋白，與LDHA結合，并將其激活，開掛似的瘋狂輸出乳酸，在腫瘤周圍形成“酸湯池”。

2

乳酸的陰損招——用“假鑰匙”堵死警報器

如果乳酸只是讓環境變酸，免疫系統或許還可以捏著鼻子發力，清除癌細胞。可是，研究發現，乳酸能直接破壞免疫系統的“紅外警報器”——STING。

咱們身體里有套保護機制：一旦癌細胞破裂，漏出異常DNA，就會有信使cGAMP拿著“門禁卡”，插進STING的“讀卡器”，警報瞬間拉響，免疫特種兵（CD8?T細胞）就會趕來清場。

但乳酸這家伙就像一把形狀不太對卻能插進鎖眼的假鑰匙，搶先一步堵住了STING的“讀卡口”。等真鑰匙cGAMP 趕來，根本刷不開門，警報器徹底被“靜音”了。

免疫特種兵收不到集結號，腫瘤就披上了“隱形斗篷”，在眼皮底下肆意生長。

3

實驗驗證——關掉產酸“馬達”，免疫就能發力

研究者分析了60例人類膠質母細胞瘤患者的樣本，發現：

• LDHA 活化水平越高，腫瘤里CD8? T細胞越少，患者生存越差。

這意味著，腫瘤里乳酸越多，腫瘤就越難被控制。

為了驗證乳酸的“占坑理論”，浙大研究團隊在小鼠身上做了實驗，結果一目了然。

他們把癌細胞里產乳酸的LDHA“小馬達”敲掉，乳酸一減少，STING 警報器立刻恢復工作，免疫細胞沖進腫瘤里大殺四方，腫瘤很快就蔫了。反過來，如果讓“小馬達”瘋狂運轉，乳酸泛濫，腫瘤就會長得肆無忌憚。

更關鍵的是，研究團隊給小鼠用了 PKM2 抑制劑（相當于擋住乳酸產生的“油門”），再搭配常用的 PD-1 抗體（免疫治療藥物），抑制腫瘤生長的效果就更好了。

4

終于解惑——之前開發的STING激活劑為什么臨床試驗中遭遇失敗

STING激活劑曾是腫瘤免疫領域的被寄予極大希望的“明星分子”，動物實驗里它能喚醒T細胞，把“冷腫瘤”燒成“熱腫瘤”。但進入臨床后，至今沒有一個藥物成功闖關晉級。

失敗的原因，除了具體的藥物分子在人和老鼠的不同活性，也有來自宿主的影響。如今這個研究表明，腫瘤微環境里那汪“酸湯”——高濃度的乳酸像無數把“假鑰匙”，搶先堵死了STING的“讀卡口”，讓后續硬塞的激動劑根本無處安放，警報自然拉不響。

傳統小鼠模型（如皮下瘤）乳酸濃度低、免疫抑制弱，高劑量瘤內給藥又能靠濃度優勢“壓過”乳酸競爭，因此STING激動劑效果亮眼。但人類腫瘤經EGFR-PKM2-LDHA軸持續高產乳酸，牢牢占據STING結合位點，STING激動劑單藥自然難以起效。

鑒于EGFR對乳酸的調節作用，如今這個研究，也解釋了為什么攜帶EGFR突變的非小細胞肺癌患者，普遍對免疫治療耐藥。

2016年的時候，就有個“浙江醫生用十幾塊錢的小蘇打餓死了癌細胞”的新聞，小編也解讀過這件事，并且指出不要神話小蘇打。

回頭看這件事，其實在肝癌治療中使用小蘇打中和乳酸的這個操作，可能也有促進免疫細胞殺瘤的作用。

當然，把小蘇打注射到腫瘤里不是一件容易的事，對有的腫瘤好使，但對大部分已經轉移的癌癥都無法實操。未來，如果能開發出新藥，將腫瘤周圍的“酸湯”舀干凈，清洗被堵住的STING警報器，再聯合免疫治療，我們自身的免疫系統就能重新“看見”腫瘤，精準將其消滅。

參考文獻：

1.Guo, D., et al., Lactate binds and inhibits the innate immune sensor STING to promote tumor immune evasion. Immunity, 2026. 59(7): p. 1811-1824.e7.

（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫學研究進展及健康保健常識科普，不作為任何醫療建議。若有不適，請盡快就醫，遵醫囑對癥治療。）