國產頂刊Vita創刊號上線，封面論文來自顏寧團隊，揭開疼痛開關之謎

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

日前，國產期刊Vita創刊號正式上線，第一期文章全部上線，第一期封面論文來自顏寧團隊。

封面圖片介紹：圖中的分枝狀、類似神經元的植物展示了動作電位的起始與傳導過程，其花朵則象征著電壓門控鈉離子通道（Nav）。完全綻放的花朵代表激活狀態下的 Nav 通道打開，允許鈉離子內流，表現為金色電流在分枝莖稈中流動。該研究利用百合科植物來源的神經毒素藜蘆定（Veratridine，VTD），捕獲了人類 Nav1.7 通道在不同功能狀態下的構象，包括開放態構象，揭示了鈉通道快速失活所依賴的構象級聯機制。

該論文題為：Open-state structure of veratridine-activated human Nav1.7 reveals the molecular choreography of fast inactivation，已于今年 1 月份在Vita期刊上線，深圳醫學科學院創始院長、深圳灣實驗室主任顏寧院士為論文通訊作者，深圳醫學科學院黃健、范瀟及北京大學定量生物學中心宋晨為論文共同通訊作者。

該研究首次解析了人源Nav1.7鈉通道在開放狀態下的高分辨率結構。這項研究不僅攻克了長期以來的技術瓶頸，更為理解疼痛機制和開發鎮痛藥物提供了關鍵線索。

在人體內，有一個精妙的分子世界，其中一些關鍵蛋白的活動速度之快，令人難以捕捉。電壓門控鈉離子通道（Nav）就是這樣的“分子開關”，它控制著神經遞質釋放、肌肉收縮、激素分泌和外界刺激感知等關鍵生理過程。其功能異常與多種嚴重疾病密切相關，包括癲癇、心律失常、持續性疼痛以及先天性痛覺缺失等。

該通道在開放后僅維持數毫秒便會迅速關閉，數十年來，科學家們一直試圖捕捉這種轉瞬即逝的開放狀態，進而解析這其高分辨率精細結構。然而，幾乎所有已報道的真核生物的電壓門控鈉離子通道的冷凍電鏡結構，都代表了各種失活狀態，而非開放狀態。

在這項研究中，為了捕獲開放狀態的 Nav 通道結構，研究團隊巧妙利用了一種來自百合科植物的生物堿神經毒素——藜蘆定（Veratridine，VTD）對 Nav 通道的調控特性。藜蘆定已知是強效 Nav 通道開放劑，能優先結合激活態鈉通道，誘導超極化移位，促進通道在更負電位下開放，并延遲失活，導致靜息膜電位下持續激活。

研究團隊使用藜蘆定處理純化的人源 Nav1.7 蛋白，成功捕獲了兩種不同的構象結構。其中一種構象中，藜蘆定嵌入 IFM 結合角區域（位點 I），與其他常見失活態結構類似；而在另一種構象中，藜蘆定貫穿中央空腔（位點 C），該構象顯示胞側門控收縮處的孔徑達 8.2 埃，超過水合鈉離子的直徑（7.2埃）。分子動力學模擬顯示，該構象所對應的通道完全通透，并在模擬中呈現與實驗結果相近的電導值，證實這的確是處于激活開放態的功能性結構。

位點 I 結合解釋了 VTD 對鈉通道的拮抗作用

VTD 在位點 C 的結合打開了孔道

通過對比開放態與失活態的精細結構差異，研究團隊揭示了 Nav 通道快速失活的分子機制。研究團隊提出 Nav 通道快速失活的“門楔”模型：IFM 基序楔入其受體位點，通過“推” S6IV 和“拉” S6III，協同 S6I 的螺旋轉變和 S6II 的擺動，使胞內門收縮，阻斷離子流。真核 Nav 通道的孔結構域存在四種構象：開放態、松散態、松弛態和緊密態，其中松弛態可能為真正的快速失活態。該研究還發現，多個 Nav 通道相關疾病突變集中在 III-IV 和 IV-I 開窗區域，這些突變通過削弱 IFM-受體相互作用或破壞構象偶聯，影響快速失活，導致通道持續開放和異常電流。這一發現為解釋大量致病突變所引起的功能缺陷提供了堅實的結構依據。

Nav1.7是與痛覺相關的重要鈉離子通道亞型，針對其開發鎮痛藥物是目前藥物研發的熱點領域。這項研究對神經系統疾病、心血管疾病以及慢性疼痛等重大疾病的藥物研發具有重要的理論和應用價值。Nav 通道還是局部麻醉藥物、抗癲癇藥物、鎮痛藥物等臨床藥物的重要靶點。這些藥物往往通過選擇性結合通道的特定狀態發揮治療作用。

獲取 Nav1.7 開放狀態的高分辨率結構，為設計和優化靶向特定功能狀態、具有更高選擇性與更低副作用的新一代 Nav 通道調控藥物，提供了前所未有的精確結構模板。

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0003