SLE即將沖線的三款產品

聊到SLE幾乎繞不開B細胞清除、TCE、CAR-T等。

尤其是CAR-T在自免中的早期數據，讓人看到了重置免疫的想象空間。

對SLE這種反復遷延、長期依賴激素和免疫抑制劑的疾病來說，這就很有吸引力了。

把視角從技術熱度拉回臨床進度，就會發現那些被討論的療法很多還在相對早期；真正到III期站在上市前夜的項目，反而沒那么吵。

今天換個角度看看目前SLE領域幾個值得關注的 III 期項目。

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SLE新藥研發的難點？

SLE不是單一機制驅動的疾病。

有些患者以皮疹、關節炎為主，有些患者出現血液系統異常，還有一些患者會進展為狼瘡性腎炎，直接影響長期預后。

機制上SLE也不是某一種細胞出了問題，而是整張免疫網絡失衡。

I型干擾素通路異常激活、B細胞異常存活和自身抗體產生、漿細胞樣樹突狀細胞持續放大炎癥信號、T 細胞亞群失衡，及腎臟和皮膚等靶器官局部炎癥，都在參與疾病進展。

SLE治療多依賴整體壓制免疫。

糖皮質激素、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺等藥物臨床效果還是可以的。

但長期激素暴露、感染風險、骨質疏松、代謝異常、器官損傷累積，這些風險就比較麻煩。

現在的新藥試圖找到疾病網絡中的關鍵節點，然后更精準地干預。

目前走到III期的幾個項目，基本集中在這兩條主線，一是干擾素相關通路，另一條是 B細胞相關通路。

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Litifilimab，渤健亮劍！

第一個管線Litifilimab，BIIB059，來自渤健， 是一款靶向BDCA2的人源化單克隆抗體。

BDCA2主要表達在漿細胞樣樹突狀細胞，也就是pDC表面，是 I 型干擾素的重要來源，而 I 型干擾素又是 SLE 發病機制中非常核心的一條通路。

Litifilimab的思路是阻斷干擾素的源頭。結合BDCA2后，可減少I型/III 型干擾素，及多種炎癥細胞因子和趨化因子的產生。

目前Litifilimab已進入III期，主要有兩個臨床線，TOPAZ-1 / TOPAZ-2用于系統性紅斑狼瘡，AMETHYST用于皮膚型紅斑狼瘡。

TOPAZ是隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期研究，入組活動性SLE患者，主要終點是第 52周的SRI-4應答率。

單項研究計劃入組約 548 例，預計完成時間在 2027 年。

AMETHYST更聚焦皮膚型狼瘡。此前研究中在皮膚病變改善方面已經顯示出積極信號，部分患者達到皮膚清除或接近清除。

Litifilimab最終能不能在SLE中站穩，關鍵還是TOPAZ的結果。

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BMS口服TYK2抑制劑

百時美施貴寶的Deucravacitinib已經以Sotyktu的商品名在銀屑病領域獲批上市，目前正在向SLE拓展。

Deucravacitinib是一款口服選擇性TYK2 變構抑制劑。

TYK2 屬于JAK 家族，參與多條與 SLE 相關的細胞因子信號通路，包括 I 型干擾素、IL-12 和 IL-23。這些通路與 Th1、Th17、濾泡輔助性 T 細胞等免疫反應有關。

這里需要區分下，Deucravacitinib不是傳統的廣譜JAK抑制劑。

它通過變構方式選擇性抑制TYK2，理論上可減少泛JAK抑制帶來的安全性問題。

另外，TYK2抑制不直接影響IL-2信號，而IL-2對調節性T細胞功能很重要。對SLE 這種免疫耐受被破壞的疾病來說，這一點有機制上的吸引力。

II 期PAISLEY研究中，Deucravacitinib 用于中重度 SLE 患者，所有患者都接受背景治療。

研究納入300多名患者，隨機接受3 mg BID、6 mg BID、12 mg QD 或安慰劑。

在 第 32 周的 SRI-4 反應率顯著優于安慰劑：

基于PAISLEY結果，BMS 啟動了 III 期 POETYK SLE項目，包括POETYK SLE-1 和 POETYK SLE-2。

研究設計為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照，主要評估 3 mg BID在第 52 周 SRI-4 應答率。

POETYK SLE-1計劃入組516例， 預計完成時間在2026年。

這個項目的看點好多，口服給藥、機制覆蓋 IFN 和 IL-12/IL-23、II 期皮膚終點信號不錯。

如果III期能成，Deucravacitinib可能成為SLE口服靶向治療的重要候選。

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諾華的BAFF-R單抗

Ianalumab，VAY736，來自諾華， 是一款全人源單克隆抗體，靶向 BAFF-R。

講到這里，就回到了大家熟悉的 B 細胞。

SLE 和 B 細胞關系很深，自身抗體產生、抗原呈遞、細胞因子分泌、免疫復合物形成，都和 B 細胞有關。

BAFF 是 B 細胞存活和成熟的重要因子，SLE 患者中 BAFF 通路異常活躍，可以支持自身反應性 B 細胞存活。已經獲批的 belimumab，就是通過抑制 BAFF 發揮作用。

Ianalumab 直接靶向 BAFF-R，具有雙重機制，一方面阻斷 BAFF-R 介導的 B 細胞存活信號，另一方面通過 ADCC 作用清除 B 細胞。

因此，它既不是單純 BAFF 抑制，也不是像 CAR-T 那樣深度清除 B 細胞，更像是介于二者之間的一種 B 細胞調節策略。

目前ianalumab已經進入多個 III 期項目，包括SIRIUS-SLE 1、SIRIUS-SLE 2 和 SIRIUS-LN。

SIRIUS-SLE 研究入組 12 歲及以上、中重度活動性 SLE 患者，要求 SLEDAI >6，并接受標準背景治療，主要終點是第 60 周 SRI-4 應答率。

SIRIUS-LN 則用于活動性 III、IV 或 V 型狼瘡性腎炎患者，計劃入組約 462 例，主要終點是第 72 周穩定完全腎臟緩解，CRR。

該研究預計完成時間較晚，在 2031 年左右。

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熱度和進度，不是一回事

SLE領域有太多項目在 II 期看起來不錯，到了 III 期失敗。

原因很多，包括患者異質性強、背景治療復雜、安慰劑反應率高、終點敏感性不夠。

所以，能走到 III 期，本身就已經跨過了不少關。

CAR-T、TCE、in vivo CAR-T 在這些療法真正成熟之前，Biogen、BMS 和諾華的這幾款 III 期項目，可能會更早影響 SLE 的治療格局。

創新藥開發，聲量不等于進度，最后看的還是數據。

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