“有人等著它！”一張20年的處方單，如何變成了國家新藥

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■來源 | 中國中醫藥報 作者|黃蓓 通訊員|楊清躍

江西中醫藥大學牽頭研發的溫肺化纖顆粒獲批開展臨床試驗，為特發性肺纖維化患者“解鎖”更長呼吸——

一紙臨床試驗批準通知書，把一張在診室里用了20多年的方子，推到了中藥創新藥研發的新起點。

近日，江西中醫藥大學牽頭研發的溫肺化纖顆粒獲批開展臨床試驗，成為面向特發性肺纖維化治療的1.1類中藥創新藥。

“做這個藥，首先不是因為它有多大的市場，而是因為臨床上確實有人等著它。”江西中醫藥大學校長朱衛豐說。面對治療選擇有限、進展快、預后差的罕見病，學校組織多方力量合力攻關，希望用中醫藥為患者多打開一扇窗。

這扇窗，最早開在國醫大師洪廣祥“治肺不遠溫”的學術思想里。20余年來，江西中醫藥大學科研團隊從外科陰疽內服名方陽和湯中汲取溫通智慧，歷經臨床打磨、循證研究、制劑攻關和成果轉化，走出了一條從經驗方到院內制劑、再到中藥創新藥的研發之路。

從治陰疽到治肺痿的一次“借火”

特發性肺纖維化確診后，患者平均生存時間僅2至3年，2018年被納入我國《第一批罕見病目錄》。在中醫看來，這類疾病可歸屬于“肺痿”范疇。

20多年前，江西中醫藥大學附屬醫院（江西省中醫院）肺病科開始接觸特發性肺纖維化患者時，臨床上幾乎無對癥藥物可用。即便后來吡非尼酮、尼達尼布等抗纖維化藥物陸續應用，胃腸道反應、肝功能影響等不良反應，仍讓部分患者難以長期耐受。

“那時很多患者確診時已經比較晚了，咳嗽、氣短、活動受限，從確診到離世時間很快?！焙閺V祥親傳弟子、江西省中醫院主任醫師劉良徛說。

洪廣祥長期深耕肺系疾病診療，提出“治肺不遠溫”的學術思想。面對特發性肺纖維化這一難治病，師徒二人并沒有簡單套用“肺陰不足”“燥熱傷肺”等常見認識，而是在大量患者身上看到另一類證候特點。

洪廣祥為市民診療。

“很多患者咳嗽氣短，畏寒怕冷，乏力，活動后喘促，舌脈也能看到寒凝瘀阻的表現?！眲⒘紡抡f，這提示疾病背后存在陽虛寒凝、痰滯血瘀的病機。肺絡失于溫煦，寒凝則氣滯，痰瘀互結，久而肺體痿弱、肺絡閉阻。

這個認識，讓陽和湯進入他們視野。

陽和湯是治療外科陰疽的內服名方，功在溫陽補血、散寒通滯。陰疽之所以難消，關鍵在于陽虛寒凝、氣血凝滯、痰濁瘀阻、經絡不通。特發性肺纖維化雖病在肺絡，部分患者的核心病機卻與陰疽有相通之處?！拔覀儾皇前淹饪品胶唵伟醽碇畏尾。墙杷鼫仃柹⒑?、通絡化滯的法?！眲⒘紡抡f。

2000年前后，醫院設立肺纖維化臨床研究小組，在洪廣祥學術思想指導下，采用陽和湯加減治療特發性肺纖維化。醫生們邊接診、邊觀察、邊調整，根據患者體質、病程階段、證候輕重不斷優化藥味和劑量。10余年后，溫肺化纖湯專方逐漸定型。它以溫肺散寒、化痰通絡、活血化纖為治療思路，針對陽虛寒凝、痰滯血瘀證型特發性肺纖維化患者，形成了較為清晰的理法方藥體系。

“有些患者原來只能在屋里小范圍活動，治療后能下樓走走；有些原本離不開吸氧，后來生活自理能力明顯改善?！苯魇≈嗅t院肺病科主治醫師柯詩文說，對這類慢性進展性罕見病患者而言，少咳一點、少喘一點、多走幾步，都是實實在在的改變。

把病歷本里的療效變成審評桌上的證據

“溫肺化纖顆粒20多年的轉化路，最難的一段，就是循證證據的積累。”江西中醫藥大學教授周步高說。

2010年前后，溫肺化纖湯專方定型后，江西中醫藥大學科研團隊同步開展專利布局、基礎藥理研究和臨床研究。2012年、2014年、2015年、2016年、2018年，相關研究陸續獲得5項國家發明專利。但專利不是新藥，經驗也不能自動成為證據。

為了把臨床療效轉化為可評價、可追溯的數據，團隊開始整理多年積累的病例資料。前期，他們共收集到2000余例相關臨床病例。這個數字看似不多，真正篩起來卻困難重重?！笆鄠€人，整整篩了半年?！敝懿礁哒f。團隊人員一遍遍翻病歷、核對檢查單、電話回訪、線上追蹤，盡可能補齊診療鏈條。最終篩選出具有完整診療與隨訪資料的有效病例納入系統分析。

回顧性臨床研究顯示，經過規范中醫藥干預后，患者平均生存期達到50.1個月；咳嗽、氣短、畏寒乏力等癥狀，以及六分鐘步行距離、生活質量等指標也有不同程度改善。

“這些數據讓多年臨床經驗第一次以比較規范的方式呈現出來?！敝懿礁哒f，但團隊也清醒地認識到，要獲得更高質量證據，還必須開展前瞻性隨機對照臨床研究。

這對罕見病研究來說并不容易。特發性肺纖維化患者基數有限，符合中醫證候和入組標準的患者更少。目前，團隊已依托江西省重點研發專項，聯合江西省胸科醫院等機構啟動隨機對照臨床試驗，面向特發性肺纖維化患者招募病例。

在循證證據之外，江西中醫藥大學依托中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，對藥材質量控制、制劑生產工藝、藥效驗證及安全性評價等方面進行了攻關。

“因中藥提取物存在易吸濕、干燥過程易軟化的共性問題，生產中受溫度影響容易發黏，黏在設備壁上，收率會下降，嚴重時還可以導致生產中斷?！敝兴幑腆w制劑制造技術國家工程研究中心主任馮育林介紹，工程中心創建了以玻璃化轉變理論為指導的制劑關鍵技術，完成輔料篩選和工藝優化，減少黏壁現象。

中心成員饒小勇補充說，團隊還將原先使用的濕法制粒工藝優化為干法制粒工藝?！斑@樣可以減少液態黏合劑加入和干燥環節，縮短生產工序，降低輔料用量。輔料少了，患者每次服用量也少了，依從性會更好?！?/p>

2020年，新冠疫情突發。部分新冠康復患者出現肺纖維化樣改變，其中一些患者證候特點與溫肺化纖湯適用病機相合。依托前期研究基礎，該方經應急審批綠色通道獲批為院內制劑，成為疫情期間江西省首款獲批的中藥院內制劑。

“此后，學校整合臨床、中藥、基礎、循證醫學、藥品注冊等力量，按照新藥研發路徑完善藥學、藥理毒理、質量標準等申報資料。最終，溫肺化纖顆粒作為1.1類中藥創新藥獲批開展臨床試驗?！敝煨l豐說。

好方子要有人接力走下去

“特發性肺纖維化是罕見病，患者人數相對有限，商業回報未必足夠誘人。但疾病進展快、死亡率高、治療選擇有限?！敝煨l豐說，“對患者而言，一款可長期服用、能改善癥狀、延緩進展的藥物，可能意味著多走幾步路，多幾年陪伴，多一點生活尊嚴?！?/p>

這條路能走到今天，離不開江西中醫藥大學的有組織科研。臨床團隊提供病種認識、人用經驗和有效方藥；藥學團隊解決物質基礎、制劑工藝、質量標準和產業化問題；基礎研究團隊補充藥效機制和安全性評價；注冊團隊把研究資料轉化為審評所需的規范語言。

“靠一個醫生、一個課題組，很難把中藥新藥做出來?！敝煨l豐說，學校積極強化管理，由科研部門統籌，定期調度項目進展，推動項目各環節銜接。更重要的是，這個項目從院內制劑階段起，就盡量對標新藥研發標準推進研究。目前，溫肺化纖顆粒已確定成果轉化授權給江西本土企業建昌幫藥業。江西省給予千萬級專項扶持資金，企業同步投入研發資金。

溫肺化纖顆粒成果轉化簽約合作。

朱衛豐介紹，江西中醫藥大學還在繼續篩選校內20余項成熟院內經驗制劑，推進洪廣祥治療慢阻肺經驗方“補元湯”等項目研發。學校希望依托國醫大師工作室、全國名中醫工作室等傳承平臺，把更多名老中醫經驗方、經典名方和臨床有效方梳理出來，研究下去，轉化出去。

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本文來源“中國中醫藥報 ”，作者/ 黃蓓、通訊員/楊清躍，版權歸權利人所有。

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