《Science Bulletin》發布：中國前瞻性隊列揭示，良好生活方式可抵消上消化道癌高基因風險

前言

食管鱗狀細胞癌（ESCC）和胃癌（GC）是中國高發的上消化道（UGI）腫瘤，其發生受遺傳與生活方式因素共同影響。由于早期癥狀缺乏特異性，多數患者確診時已發展至晚期，預后不佳。因此識別高危個體、明確哪類人群能從針對高危人群的預防中最大獲益，是UGI腫瘤精準預防的關鍵。

多基因風險評分（PRS）可整合多個風險位點效應來量化個體遺傳易感性，但既往全基因組關聯研究（GWAS）多以歐洲人群為主，所得出的PRS在非歐洲人群中預測能力下降。目前，即便是基于中國人群的UGI腫瘤PRS，也僅在生物樣本庫中得到驗證，能否在已開展篩查的高發區人群中切實改善風險預測，證據仍有限。

近期，《Science Bulletin》發表了一項研究，在中國真實世界的高發區內鏡篩查人群中驗證了PRS的實用價值。其基于中國UGI腫瘤高發區內鏡篩查隊列，量化了遺傳、生活方式及二者聯合對UGI腫瘤風險的影響，評估了PRS在風險分層中的臨床價值，并發現了一個GC潛在新位點，為基于風險分層的個體化預防提供了證據。

GWAS新發現：6p12.1為GC潛在新易感位點

該研究納入2015—2022年來自中國三個UGI腫瘤高發區（林州、磁縣、肥城）內鏡篩查項目的5556名參與者，隊列中位年齡62歲，男性占57.16%。共識別2013例UGI腫瘤，含1050例ESCC和1015例GC；其中203例ESCC和170例GC為中位隨訪5.2年期間新發病例。

GWAS重復驗證了已知的10q23.3 UGI腫瘤共享易感位點，并在GC中發現了一個潛在的新易感位點6p12.1，該位點在meta-GWAS中仍具有全基因組顯著性，位于PRIM2基因附近的基因間區——PRIM2可能通過促進DNA復制與錯配修復參與腫瘤發生。

基因層面分析顯示，PLCE1和NOC3L與ESCC及GC均顯著相關；表達分析提示NOC3L在腫瘤組織中上調，而PLCE1表達下調；cis-eQTL分析提示先導SNV可能直接調控NOC3L表達。這些結果為UGI腫瘤的基因特異性致病機制提供了新的生物學線索。

遺傳因素顯著增加UGI腫瘤風險，

PRS對賁門胃癌的預測效果更佳

研究表明，高遺傳風險人群UGI腫瘤風險顯著升高，最高PRS組GC風險為最低組的2.35倍。在前瞻分析中，PRS每增加1個標準差，ESCC風險升高（HR 1.20，95% CI 1.05–1.37），GC風險升高（HR 1.44，95% CI 1.24–1.67）。若將人群按基因風險高低分為四等份，與得分最低的1/4人群相比，得分最高的1/4人群罹患ESCC的風險增加了1.70倍，GC風險增加了2.35倍。

GC亞型分析顯示，PRS與賁門胃癌（CGC）的關聯強于非賁門胃癌（NCGC），即PRS對賁門胃癌的預測效果更佳。這可能與PRS構建訓練集的人群結構有關——所用PRS來源隊列中有較高比例的CGC來自與本研究相似的高發區，因而更能捕捉CGC的遺傳易感性，提示未來需進一步開發亞型特異性PRS。此外，風險提前期（RAP）分析提示，低遺傳風險者達到與高遺傳風險者相同風險水平的年齡，ESCC晚約11.7年、GC晚約13.1年，提示PRS可為個體化篩查起始年齡提供參考。

健康生活方式獲益顯著

遺傳與不利生活方式疊加，風險進一步升高

研究表明，不利生活方式者發病風險顯著升高（ESCC HR 1.78；GC HR 1.81）。遺傳與生活方式可共同放大風險：與低遺傳風險且生活方式有利者相比，高遺傳風險合并不利生活方式者ESCC風險增加2.75倍、GC增加4.18倍，但未觀察到顯著的相加或相乘交互作用。

值得關注的是，堅持健康生活方式可在各遺傳風險層級降低風險，且在高遺傳風險人群中獲益最為顯著：高遺傳風險人群中堅持有利生活方式者，ESCC的絕對風險降低（ARR）達9.16%、GC達8.38%；高遺傳風險者的累積發病率在有利生活方式下大幅下降（ESCC由14.24%降至5.08%，GC由13.23%降至4.85%），幾乎可抵消高遺傳易感性帶來的累積風險。膳食獲益在ESCC中還呈現跨遺傳風險層級的顯著梯度。

PRS為傳統模型帶來額外預測價值

研究表明，在傳統模型基礎上加入PRS，可顯著提升風險判別與重分類能力。在含年齡、性別和健康生活方式評分（HLS）的基礎模型上加入PRS，可顯著改善判別效能（ESCC的C指數提升6.5%，GC提升7.2%），并帶來風險重分類改善，綜合判別改善（IDI）值也支持這一改善。各項敏感性分析（排除缺失協變量者、排除隨訪首年確診者、Fine-Gray競爭風險模型、性別與年齡分層）結論保持一致，其中PRS與風險的關聯在男性中略強、在≤60歲人群中更為明顯。

結論

該研究在中國UGI腫瘤高發區內鏡篩查人群中驗證了兩個基于普通人群開發的PRS能在高發區篩查人群中有效進行風險分層，并發現了GC潛在新易感位點6p12.1。遺傳風險與不利生活方式獨立增加UGI腫瘤風險，而堅持健康生活方式可在各遺傳風險層級降低風險，在高遺傳風險人群中幾乎可抵消高遺傳易感性帶來的累積風險。研究提示，PRS有望輔助確定個體化篩查起始年齡、優化內鏡資源配置，但作者也指出，基因分型成本及PRS帶來的預測增益仍是實際應用的制約，需與其他風險因素結合并優化篩查資源。總體而言，本研究支持將遺傳信息納入UGI腫瘤的分層預防策略，并為制訂與個體遺傳背景相匹配的生活方式建議提供了循證依據。

參考文獻

Feifan He, Xianhui Ran, Hao Jiang, et al. Genome wide association analysis and association of genetic risk and lifestyle with upper gastrointestinal cancer among an endoscopy-screened cohort in China. Science Bulletin, 2026, 71: 2316-2325.

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審批編號：CN-187595

有效期至：2027-07-07

撰寫：Chen

審校：Amaia

排版：Liberos

執行：Zelda

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