上海
近日，廣州醫科大學附屬第一醫院神經內科徐評議、陳祥等研究團隊在《Experimental Neurology》雜志發表了“Selective striatal pathological changes in a novel human HTT exon 1 knock-in mouse model of Huntington’s disease”，揭示了新型亨廷頓病人類HTT外顯子1敲入小鼠模型中的選擇性紋狀體病理改變。
亨廷頓病（HD）是HTT基因CAG重復擴增引起的常染色體顯性神經退行性疾病，現有動物模型難以完全復刻其生物學機制。本研究構建了一種新型人HTT外顯子1敲入（HEKI-150Q）小鼠模型，通過整合含150個聚谷氨酸重復的3.465 kb人HTT片段，成功模擬了HD的關鍵特征：該小鼠自6月齡起表現出隨年齡進展的運動障礙、多動及認知缺陷并伴有突變蛋白聚集、選擇性紋狀體神經元損傷和膠質增生。HEKI-150Q模型有效復刻了人類HD的病理與行為表型，為深入探究致病機制及開發靶HTT外顯子1的治療策略提供了寶貴工具。
圖一 HEKI-150Q小鼠的代際與體細胞不穩定性
為建立HEKI-150Q小鼠品系，研究選取攜帶146個CAG重復的F0代雄鼠繁育，發現其CAG重復序列存在顯著的代際遺傳不穩定性，子代重復數在親代基礎上波動范圍為-4至+8次，這與人類HD患者及其他敲入模型一致。
此外，該模型還表現出明顯的體細胞擴增特征：以尾尖DNA為基線對照，12月齡小鼠的皮層DNA僅顯示輕度擴增，而紋狀體DNA則呈現顯著的雙峰分布及額外的大片段擴增峰（約151和200個重復），證實了HEKI-150Q小鼠不僅在遺傳傳遞中不穩定，更在疾病關鍵的紋狀體組織中發生了體細胞CAG重復擴增，高度復刻了人類HD的分子病理特征。
圖二 認知功能評估
Y迷宮測試（VisuTrack，上海欣軟）用于評估空間記憶缺陷。
結果顯示，野生型小鼠在所有測試時間點（除12月齡外）均表現出對新臂的顯著偏好（探索次數高于隨機概率33.33%），但在12月齡時這種偏好消失，表明其存在與年齡相關的空間記憶自然衰退。
相比之下，HEKI-150Q小鼠在6月齡和9月齡時對新臂的偏好已顯著降低，且在所有時間點的表現均未超過隨機水平，提示其存在明顯的空間記憶受損。統計分析證實，基因型和年齡均對結果有顯著影響，表明HEKI-150Q小鼠的空間記憶缺陷出現得更早且程度更重，區別于野生型小鼠的老年性衰退。
圖三 運動功能與行為學評估
曠場實驗（）顯示，HEKI-150Q小鼠表現出顯著的運動亢進，其總移動距離顯著高于野生型小鼠（尤其在9月齡）且在中央區域的移動距離和進入次數也相應增加（尤其在12月齡），但兩組在中央區域的停留時間無差異。
鑒于這種整體活動量的提升可能干擾對探索行為的判斷，研究進一步將中央區域相關指標（距離和次數）按總移動距離進行歸一化處理；結果顯示，校正后兩組在中央區域的相對行為參數并無顯著差異。這表明HEKI-150Q小鼠在中央區域行為的“絕對值”增加并非源于焦慮減少或探索意愿增強，而是由其整體運動功能亢進所驅動。
總結
本研究構建了新型HEKI-150Q小鼠模型，首次精準復刻了亨廷頓病“選擇性紋狀體損傷”這一核心病理特征（填補了以往模型病變彌散或不特異的空白）。該模型不僅揭示了CAG重復序列在紋狀體中特異性體細胞擴增的致病機制，更為解析疾病早期分子機理及開發靶HTT外顯子1的精準療法提供了高度仿真的體內驗證平臺。
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