上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
帕金森病（PD）是一種常見的神經退行性疾病，發病率僅次于阿爾茨海默病（AD），帕金森病的兩個主要病理特征包括黑質致密部的多巴胺能神經元丟失，以及大腦中出現 由錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-Syn）聚集。
自噬-溶酶體通路可清除錯誤折疊和聚集的 α-Syn，因此，增強該通路是治療帕金森病等突觸核蛋白病的一種有前景的策略。
2026 年 7 月 8 日，南京醫科大學魯明教授、曹磊副教授、徐華娥教授作為共同通訊作者，在Science Translational Medicine期刊發表了題為：Targeting CH25H to boost P62-dependent autophagic degradation of α-Synuclein in cell and mouse models of Parkinson’s disease 的研究論文。
該研究首次揭示，膽固醇-25-羥化酶（CH25H）在帕金森病（PD）星形膠質細胞中異常高表達，并通過一種獨立于其經典酶活性的全新模式直接阻礙了細胞對α-突觸核蛋白（ α-Syn）的自噬降解， 進而設計了 一段 p62 多肽以靶向 CH25H ，在帕金森病小鼠模型中成功恢復了對 α-Syn 的清除能力，顯著改善了運動功能障礙及多巴胺能神經元損傷，為帕金森病修飾治療提供了全新的策略和潛在靶點。
對α-突觸核蛋白（ α-Syn）周轉機制的理解不足，阻礙了帕金森病（PD）臨床轉化的成功。
在這項新研究中，研究團隊通過帕金森病小鼠模型的黑質組織的 bulk RNA 測序，并結合對帕金森病患者的誘導多能干細胞（iPSC）來源星形膠質細胞的已發表數據集進行再分析，研究團隊確定了膽固醇-25-羥化酶（CH25H）是 α-Syn 降解的關鍵調控因子。在小鼠黑質切片中，通過 Ch25h 熒光原位雜交與 GFAP 免疫熒光染色的聯合驗證了這一發現。
在 神經毒素 MPTP 誘導的帕金森病小鼠模型 和 α- Syn 預形成纖維小鼠模型中，條件性敲除或敲低星形膠質細胞中的 Ch25h 可減輕帕金森病樣運動缺陷并減少多巴胺能神經元丟失。利用 4D 無標記蛋白質組學和分子對接方法，研究團隊揭示了 p62 上一個 CH25H 與 α-Syn 共同相互作用的共享結合域。在培養的星形膠質細胞中，鄰近連接實驗顯示，Ch25h 過表達促進了 p62/CH25H 復合物的形成，同時抑制了 p62/α-Syn 的相互作用。相反，Ch25h 敲低則增強了 p62/ α-Syn 復合物的形成并促進了 α-Syn 的降解。CH25H 的酶促產物 25-羥基膽固醇并不影響星形膠質細胞中 α- Syn 的表達，提示了 CH25H 對 α-Syn 清除的影響具有活性非依賴性。此外，在培養的星形膠質細胞和PFF模型小鼠中，使用 p62 多肽（60-90 氨基酸）處理，可通過螯合游離的 CH25H 有效促進 α-Syn 的清除。
綜上所述，這項研究為 α-突觸核蛋白（ α-Syn ）周轉機制提供了新見解，并為帕金森病等突觸核蛋白病的疾病修飾干預提供了有前景的新途徑。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adv7705
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