《AFM·綜述》調控內聚力，多酚交聯水凝膠粘合劑！

Qi Xing, Li Zhen, Xiaolu Zhou, Shitong Zhong, Fuxia Li, Jiyao Li, Ruoyu Meng, Peipei Duan, Jun Luo, Jiaojiao Yang 等系統梳理多酚基水凝膠粘合劑內聚力調控全體系研究，闡明多酚分子各類共價 / 非共價交聯作用機制，總結氧化交聯、疏水改性、交聯劑摻雜、納米填料復合四大內聚力強化策略，同時開創性歸納基于內源、外源刺激的時序動態調控方案，剖析當前該領域現存瓶頸并指明未來智能醫用粘合劑發展方向！相關成果 "Cohesion Regulation of Polyphenol Cross‐Linked Hydrogel Adhesives: From Intrinsic Cross-Link to Designs of Temporal Responsiveness" 發表于【Advanced Functional Materials】！！通訊作者是 Peipei Duan, Jun Luo, Jiaojiao Yang

水凝膠具備高含水量、可調控力學性能與優異生物相容性，在傷口敷料、骨修復、生物傳感等生物醫藥領域應用廣闊，但傳統水凝膠力學強度差、易在外力與環境作用下破損；多酚類水凝膠憑借鄰苯二酚結構擁有超強水下粘附、可自愈、生物活性多樣等優勢，是新一代醫用粘合材料，但其存在核心短板 —— 本征內聚力偏低，水凝膠網絡內部結合力弱，極易發生內聚斷裂，直接大幅降低整體粘接強度；同時粘附力與內聚力存在此消彼長的制衡關系，單純提升內聚力會削弱界面粘附效果，且不同人體組織軟硬、受力、降解需求差異極大，單向固定的內聚力無法適配復雜體內微環境；現有綜述缺少從本征交聯到時序動態調控的完整體系梳理，缺少對內聚力調控策略、作用機理、應用局限的系統性總結，難以給智能多酚水凝膠粘合劑開發提供完整理論指導。

作者圍繞多酚交聯水凝膠粘合劑的內聚力調控核心痛點展開系統性綜述研究，首先分類拆解多酚參與形成的非共價、共價分子相互作用，從分子層面解釋水凝膠內聚力的來源；其次完整歸納四大靜態單向強化內聚力的主流策略，分別解析每種改性方式的反應機理、性能提升效果、優缺點與適用場景；進一步提出時序響應動態調控新思路，按照內源刺激、外源刺激分類梳理 pH、活性氧、葡萄糖、超聲、光等各類刺激響應型交聯體系，闡明動態調節內聚力實現按需固化 / 軟化、可控釋藥、可剝離的機制；最后總結當前領域平衡粘附與內聚力、兼顧強度與柔性、生物相容性等多重挑戰，提出未來仿生、精準可控、多功能一體化智能醫用多酚水凝膠的研發展望。

（1）實驗藥品包含各類多酚物質（多巴胺、槲皮素、迷迭香酸、沒食子酸、單寧酸、綠原酸、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等）；天然高分子基質（透明質酸、明膠、殼聚糖、海藻酸鈉、大豆蛋白、絲素蛋白等）；氧化調控試劑（氫氧化鈉、高碘酸鈉、三氯化鐵、硝酸銀、過硫酸銨、過氧化氫、辣根過氧化物酶、酪氨酸酶、鐵蛋白等）；疏水改性長烷基側鏈原料；金屬離子交聯劑（Fe3?、Cu2?、Zn2?、Ti??、Zr??、Ca2?等）；硼酸鹽類交聯劑（硼酸、1,4 - 苯二硼酸、硼砂）；有機納米填料（纖維素納米晶、纖維素納米纖維、芳綸納米纖維）；無機納米填料（四氧化三鐵、氧化鋅、氧化鎂、鋰皂石、羥基磷灰石、氧化石墨烯）；刺激響應試劑（去鐵胺、EDTA、尿素、光敏劑、超聲介質）。

（2）首先選取適配生物醫用的天然高分子作為水凝膠基體材料，將多酚分子接枝或共混引入高分子骨架，構建多酚復合前驅液；其次根據內聚力強化需求選擇對應改性路線，若采用氧化交聯則調控 pH 環境、添加化學氧化劑 / 生物酶或施加電場實現鄰苯二酚氧化生成醌基，觸發分子間共價交聯；若選用疏水改性路線，對多酚分子接枝不同長度烷基疏水側鏈，依靠疏水締合形成可逆物理交聯網絡；若采用交聯劑復合策略，向前驅液中加入多價金屬離子或硼酸鹽，構建金屬 - 多酚配位鍵、多酚 - 硼酸動態共價鍵雙重交聯結構；若采用納米填料增強，將有機 / 無機納米填料均勻分散于前驅體系，依靠填料與多酚之間氫鍵、π-π 堆積、配位作用提升交聯密度；隨后將混合均勻的前驅液進行成型處理，制備成貼片、可注射溶膠、納米微球等不同形態水凝膠；針對時序響應功能構建，向體系引入刺激響應動態交聯位點（硼酸酯鍵、可逆金屬配位鍵）；最后通過內源（ROS、pH、葡萄糖、酶）或外源（光、超聲、磁場、溫度）刺激施加，實現水凝膠內聚力實時上調或下調，完成按需粘合、釋藥、降解、剝離等功能。

（3）采用流變測試表征水凝膠儲能模量、損耗模量，評價內聚力與粘彈性；通過拉伸、壓縮力學測試獲取拉伸強度、斷裂伸長、韌性、壓縮應力等力學參數；利用搭接剪切測試定量檢測材料對皮膚、軟組織的界面粘附強度；掃描電鏡觀察水凝膠內部孔隙結構與交聯致密程度；體外生物實驗評估材料細胞毒性、抗炎、抗菌、促修復能力；構建糖尿病傷口、腫瘤、血管等動物模型開展體內粘附、封堵、釋藥、組織修復驗證；對比不同交聯策略下水凝膠各項性能數據，梳理性能變化規律。

Question: 各個組分的作用是 ？多酚（多巴胺、單寧酸、EGCG 等）：核心交聯單元，分子內鄰苯二酚 / 三酚結構可形成氫鍵、π-π、配位、共價多重相互作用，構建水凝膠三維網絡，賦予材料水下粘附、抗氧化、抗炎、抗腫瘤生物活性，同時作為動態響應位點實現刺激可控交聯；高分子基質（透明質酸、明膠、殼聚糖等）：提供水凝膠基礎親水骨架與柔性，提升生物相容性、可注射性與組織貼合能力，承載多酚、藥物、納米填料，調控整體降解速率；氧化試劑 / 生物酶：催化多酚鄰苯二酚氧化為醌基，觸發分子間自由基偶聯、邁克爾加成，不可逆提升交聯密度與內聚力；疏水烷基側鏈：引入疏水締合可逆物理交聯，在外力下通過膠束滑移耗散能量，大幅提升水凝膠韌性與自愈性，同時隔絕水分子保護界面粘附鄰苯二酚；多價金屬離子（Fe3?、Zn2?、Zr??等）：與多酚羥基形成動態金屬 - 多酚配位鍵，增加交聯節點強化內聚力，同時賦予光熱、抗菌、促骨修復附加功能；硼酸鹽類物質：與多酚順式二醇形成 pH / 葡萄糖 / ROS 多重響應硼酸酯鍵，實現時序動態調控內聚力，完成可控釋藥、凝膠可逆溶膠轉化；有機納米填料（CNF、CNC）：提供大量氫鍵結合位點，提升網絡交聯密度，增強拉伸與壓縮強度，綠色可降解；無機納米填料（Fe?O?、GO、HAP）：依靠 π-π、配位作用增強內聚力，額外賦予磁響應、光熱、導電、成骨功能；刺激響應助劑（去鐵胺、尿素、光敏劑）：破壞動態交聯鍵，按需降低水凝膠內聚力，實現敷料無損剝離、定點藥物釋放。

▲圖 1：大圖標題為多酚基水凝膠粘合劑的應用場景與交聯機理，整圖分為 A、B 兩個子圖，A 子圖采用金字塔結構分層展示多酚水凝膠完整體系邏輯，金字塔頂層為力學、粘附、韌性、自修復、響應性等核心性能指標，中層為氫鍵、配位鍵等內聚力分子結構，底層為多巴胺、槲皮素等多酚原料；同時羅列該材料覆蓋全部生物醫藥場景，包含皮膚傷口、腫瘤治療、運動損傷、消化疾病、眼科病變、柔性生物電子器件六大方向，直觀體現多酚水凝膠應用廣度。B 子圖系統拆分多酚分子參與構建的全部分子作用力，分為非共價相互作用與共價相互作用兩大板塊；非共價作用力細分氫鍵、靜電作用、陽離子 -π/π-π 堆疊、疏水相互作用、范德華力并標注分子結構式；共價作用力包含多酚 - 金屬配位鍵、多酚 - 硼酸絡合物、自由基偶聯、邁克爾加成 / 希夫堿反應四類，清晰展示多酚構建交聯網絡的全部分子路徑，為后續內聚力調控提供分子理論基礎。

▲圖 2：大圖標題為多酚水凝膠內聚力調控策略，包含 A、B、C 三個子圖，A 子圖點明核心矛盾：內聚力薄弱是限制多酚水凝膠粘接性能的關鍵短板，若內聚力不足會引發材料過度溶脹、網絡斷裂、藥物負載失效三大實際缺陷，解釋為何提升內聚力是材料優化核心目標；B 子圖闡述單向不可逆內聚力調控方案，說明該方式僅能在制備階段固定水凝膠硬度，分別展示無定型軟膏、硬質固體兩種調控產物，適配皮膚、軟骨、橡膠等不同粘接基材，同時說明單向調控需要匹配組織硬度、受力環境、降解速率三大條件，過硬或過軟都會破壞組織適配性；C 子圖介紹前沿時序響應調控策略，列出溫度、活性氧、葡萄糖、磁場、輻射、超聲、電場各類內外源刺激信號，每種刺激可實現水凝膠軟化或硬化兩種變化，對應光熱治療、光動力治療、可控釋藥、組織修復、材料剝離等不同功能，完整覆蓋材料注射填充、固化粘接、長效工作、可控移除全使用周期，體現智能動態調控相比單向調控的巨大優勢。

▲圖 3：大圖標題為多酚氧化交聯機理與材料表征，分為 A、B、C 子圖，A 子圖為化學氧化交聯示意圖，演示高碘酸鈉、三氯化鐵氧化劑作用下，多巴胺鄰苯二酚發生氧化偶聯形成交聯網絡，搭配皮下注射皮膚粘接應用示意圖，直觀展示化學氧化快速成膠、原位粘合的優勢，同時標注該體系可快速提升水凝膠儲能模量；B 子圖聚焦 H?O?/ 辣根過氧化物酶生物氧化體系，左側展示酶促催化多酚氧化交聯反應路徑，兼具清除活性氧、抗炎抗菌、藥物緩釋多重功能；中間為不同過氧化氫濃度下水凝膠平衡溶脹后的 SEM 電鏡圖（比例尺 300μm），清晰可見隨氧化劑濃度提升，水凝膠孔徑從 127.7μm 持續縮小至 31.3μm，交聯更加致密；配套孔徑分布統計柱狀圖與 PBS 緩沖液溶脹動力學曲線，定量證明氧化程度越高，交聯密度、內聚力、結構穩定性同步提升；C 子圖介紹鐵蛋白介導長效氧化交聯體系，核心機理是鐵蛋白可逆儲存、釋放 Fe3?，Fe3?循環催化鄰苯二酚持續氧化形成共價鍵，構建長期穩定自愈網絡，水凝膠受力破壞后 15 小時模量仍可恢復至 100kPa，解決普通氧化交聯時效短的缺陷，示意圖完整展示鐵離子氧化 - 還原循環全過程。

▲圖 4：大圖標題為交聯劑構建三維網絡提升水凝膠內聚力，包含 A 至 E 五張子示意圖，A 子圖解析明膠 / 四價鋯離子 / EGCG 三元體系多重配位交聯模式，Zr??與 EGCG 多酚羥基形成大量配位節點，構建致密三維網絡，該體系剪切粘附強度由 16.2kPa 提升至 26.9kPa；B 子圖分為 (a)(b) 兩部分，(a) 展示季銨化殼聚糖的合成路線，控制殼聚糖氨基與 GTMAC 摩爾比 2:1 完成季銨改性，提升材料正電荷；(b) 為原兒茶醛 PA 與 Fe3?復合三元分子復合物制備，堿性環境下金屬 - 多酚動態鍵快速成型，可將水凝膠儲能模量由 270Pa 提升至 1980Pa，大幅縮短成膠時間；C 子圖演示綠原酸修飾昆蟲殼聚糖、氧化普魯蘭多糖、Zn2?三元水凝膠用于細菌感染創面修復全流程，Zn2?與綠原酸形成動態配位鍵，提升流變穩定性與自修復能力，高應變下網絡不會崩塌；D 子圖展示聚乙烯醇、單寧酸、Ca2?、芳綸納米纖維復合離子導電水凝膠合成步驟，Ca2?- 單寧配位鍵大幅提升拉伸斷裂伸長與最大拉伸應力，同時賦予材料導電性能適配生物傳感；E 子圖分為 (a)(b)，(a) 展示沒食子多酚與硼砂分子互鎖交聯結構，(b) 完整呈現 PAM-SPI-P/B 水凝膠分子骨架，硼酸鹽與多酚羥基形成貫穿整個高分子網絡的交聯通道，可同步調控模量與拉伸應變。

▲圖 5：大圖標題為納米填料及協同策略強化多酚水凝膠內聚力，包含 A、B、C、D 四張子圖，A 子圖解析氧化鎂復合多酚水凝膠多重交聯機制，MgO 解離產生 Mg2?與多酚配位，同時顆粒表面與多巴胺形成氫鍵、表面鍵合多重作用，顯著提升搭接剪切粘附強度；B 子圖分為制備流程與分子機理，鋰皂石納米片邊緣負電荷與多酚陽離子基團靜電吸引，片層穿插于高分子網絡形成物理交聯，使水凝膠儲能模量提升至 315Pa；C 子圖 (a) 為明膠接多巴胺 GelDA 單體合成路線，(b) 為氧化石墨烯復合水凝膠成型工藝，GO 表面羥基、羧基與多酚產生氫鍵、π-π 堆疊協同交聯，GO 添加量提升可同步提高儲能模量與拉伸強度；D 子圖分為 (a)(b)，(a) 制備銀納米顆粒包覆單寧酸 @纖維素納米纖維復合填料，銀兼具抗菌作用，填料表面大量多酚羥基提供交聯位點；(b) 將復合填料混入海藻酸鈉 / 聚乙烯醇基體，填料均勻分散提升交聯密度，水凝膠儲能、損耗模量同步上升，適用于抗菌傷口敷料。

▲圖 6：大圖標題為內源刺激激活多酚水凝膠內聚力動態調控，分為 A、B、C、D 子圖，A 子圖為 ROS/pH 雙響應水凝膠創面修復時序釋藥平臺，糖尿病、感染傷口局部高 ROS、弱酸性環境會破壞硼酸酯交聯鍵，水凝膠孔隙變大，多酚活性物質、抗菌藥物按需緩慢釋放，清除病灶過量活性氧、加速創面愈合；B 子圖基于多酚 - 硼酸動態鍵構建 pH 響應抗菌水，中性 / 弱堿環境硼酸酯穩定、水凝膠完整，病灶酸性微環境下交聯鍵斷裂，內聚力下降、藥物釋放，實現感染部位靶向抑菌；C 子圖為葡萄糖響應胰島素遞送微針貼片，高血糖環境中葡萄糖競爭性結合硼酸基團，破壞多酚 - 硼酸交聯網絡，水凝膠吸水溶脹快速釋放胰島素；正常血糖下硼酸重新與多酚結合，網絡收緊減緩釋藥，規避低血糖風險；D 子圖為靶向腸道痛風治療水微球 UPA 級聯響應機制，微球耐胃酸穩定，進入小腸堿性環境降解釋放尿酸酶，尿酸分解產生 H?O?，腸道過氧化物酶催化生成 ROS，觸發多巴胺氧化交聯，提升微球內聚力固定在腸黏膜，長效降解尿酸。

▲圖 7：大圖標題為外源刺激激活多酚水凝膠內聚力動態調控，包含 A、B、C 子圖，A 子圖展示鐵 - 多酚配位水凝膠經去鐵胺 DFO 處理后的性能變化，DFO 高親和力搶奪 Fe3?，破壞金屬配位交聯，水凝膠內聚力驟降實現無損剝離；配套受力 - 位移曲線對比加 DFO 前后豬皮粘接強度，直觀證明螯合劑可快速解除粘接；B 子圖為黑磷光敏劑復合 HA-DA/Fe3?可注射水凝膠，660nm 激光照射產生活性氧，催化多巴胺氧化生成大量共價交聯，原位提升水凝膠內聚力，適用于腫瘤血管栓塞；C 子圖為超聲可逆調控 Fe - 多酚配位水凝膠，超聲機械力打斷金屬動態鍵，水凝膠孔隙增大、內聚力降低；停止超聲后配位鍵自發重建，性能可逆恢復，配套不同超聲時長下水凝膠微觀 SEM 圖，清晰展示孔隙隨超聲時間擴大的變化規律，可用于超聲控釋藥物體系。

Question: 本論文中所制備的材料為何性能優異？??多酚分子自帶豐富酚羥基，可同時形成氫鍵、π-π 堆疊、金屬配位、希夫堿共價鍵多重可逆 / 不可逆交聯，構建高密度多層次三維網絡，從分子層面大幅提升水凝膠本征內聚力；??多途徑協同改性策略可疊加強化效果，氧化交聯提供穩定共價節點，疏水締合提供能量耗散通道，金屬 / 硼動態鍵賦予自愈能力，納米填料補充大量物理交聯位點，多種作用力互補避免單一交聯短板；??動態可逆交聯鍵（金屬配位、硼酸酯、疏水膠束）在外力作用下可可逆斷裂重組，有效分散沖擊能量，提升材料韌性、拉伸應變，不會因受力直接發生整體內聚斷裂；??納米填料均勻分散于高分子基體，穿插分子鏈形成物理纏繞，同時填料表面基團與多酚產生次級相互作用，進一步提高交聯密度與結構穩定性；??多酚本身具備抗氧化、抗炎、抗菌生物活性，可減少體內炎癥、組織水腫造成的材料溶脹破壞，維持水凝膠長期結構完整；??可精準平衡粘附力與內聚力，通過調控多酚含量、交聯程度避免過度交聯硬化，保證材料既能緊密貼合組織界面，又擁有充足網絡內結合強度，不會出現界面脫粘或內部斷裂兩種失效模式；??可依靠內源 / 外源刺激實現內聚力動態自適應，匹配不同組織軟硬、受力、降解需求，在使用全過程維持適配的力學性能。

總之，本文 首次以內聚力調控為核心主線，系統整合多酚水凝膠全部分子交聯機理，打破過往綜述僅聚焦粘附性能的單一視角；開創性將內聚力調控劃分為靜態單向調控與動態時序響應調控兩大完整體系，清晰區分兩類策略的適用場景、作用局限；全面匯總氧化、疏水、金屬 / 硼交聯、納米填料四大協同強化路徑，對比各類改性手段的力學、粘接、生物性能優劣，整理量化性能數據表直觀對比商用醫用膠；系統梳理體內 ROS、pH、葡萄糖等內源信號與光、超聲、磁場等外源刺激調控內聚力的分子機制，提出 “時序智能響應” 新一代醫用粘合劑設計思路；完整剖析當前領域粘附 - 內聚力制衡、強度柔性失衡、生物相容性等核心瓶頸，針對性提出仿生、多響應一體化、精準可控交聯的未來研發方向，為傷口修復、腫瘤栓塞、生物傳感等復雜臨床場景下多酚智能水凝膠的開發提供完整、體系化理論框架與設計參考。

參考文獻：https://doi.org/ 10.1002/adfm.202414294

來源：高分子學人