乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN改變人群的生存預后與治療進展

前言

隨著精準醫學的不斷發展及研究探索的不斷深入，乳腺癌發生發展的分子機制正逐步明確。PI3K/AKT通路的異常激活作為乳腺癌關鍵的分子驅動因素，可介導腫瘤的發生發展，且與內分泌治療、CDK4/6抑制劑治療耐藥等密切相關[1]。近年來，針對該通路的靶向藥物研發取得多項突破性進展，本文將系統梳理PI3K/AKT通路基因改變的生物學特征、預后價值及診療進展，以期為臨床精準診療決策提供參考依據。

PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變與AKT通路以及乳腺癌的關系

PI3K/AKT通路是細胞內調控生長、增殖、代謝與存活的核心信號網絡[1]，主要包括PI3K、AKT和mTOR三個信號節點和一個負向調控因子PTEN[2]，其異常持續激活是乳腺癌發生、進展及治療耐藥的關鍵驅動因素。多組學研究顯示，62.6%的中國乳腺癌患者存在至少一個PI3K/AKT通路相關基因改變，其中以PIK3CA突變、AKT1突變及PTEN失活三類基因改變最為常見[3]。

• PIK3CA突變[2]：

PIK3CA基因編碼PI3K的p110α催化亞基，是乳腺癌中突變頻率最高的致癌基因之一，在ER陽性、HER2陰性乳腺癌中的突變發生率達35%~40%。絕大多數PIK3CA體細胞突變集中于p110α的兩個功能區域：一是螺旋結構域（對應9號外顯子1624G>A[Glu542Lys]、1633G>A[Glu545Lys]突變），二是激酶結構域（對應20號外顯子3140A>G[His1047Arg]、3140A>T[His1047Leu]突變）。

從突變時序來看，大部分PIK3CA突變在原發腫瘤及后續復發灶中穩定存在，僅少數為內分泌治療、CDK4/6抑制劑治療后產生的獲得性突變。在攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌中，高達25%的腫瘤在同一等位基因上存在第二處突變（即順式突變）；攜帶PIK3CA雙突變的腫瘤PI3K酶活性更強，相較于單位點突變腫瘤，可能對PI3K抑制劑具有更高的應答率。這類第二位點突變多由APOBEC編輯機制介導，發生的氨基酸位點通常與初始激活突變不同。

• AKT1突變[2]

AKT1激活突變在原發性ER陽性乳腺癌中發生率約2%~3%，在晚期乳腺癌中升至5%~7%。約80%的AKT突變為Glu17Lys 位點突變，可促進AKT向細胞膜定位，使其在不依賴上游PI3K激活的情況下持續保持活化狀態。除AKT1突變之外，其他已知AKT突變還包括Leu52Arg、Asp32Tyr、Lys39Asn等，而AKT2基因的Glu17Lys突變較為罕見。

現有研究已證實，AKT本身的激活，乃至整條信號通路的過度活化，均與內分泌治療、PARP抑制劑及化療的耐藥發生密切相關。

• PTEN失活[2]

PTEN基因的功能缺失突變及純合缺失可見于5%~10%的乳腺癌。其中截短突變可導致PTEN功能完全喪失，而錯義突變中僅部分亞型會造成蛋白功能異常。

PTEN功能缺失突變可在CDK4/6抑制劑治療后獲得性出現，是重要的耐藥機制之一。PTEN表達缺失會解除對通路的負向調控，通過激活p110β信號等途徑強烈活化AKT，進而削弱靶向p110α類藥物的抗腫瘤活性。

PIK3CA/AKT1/PTEN改變乳腺癌人群的預后特征

PI3K/AKT通路相關基因改變不僅驅動腫瘤發生與耐藥，也與乳腺癌患者的預后密切相關。臨床觀察發現，與正常乳腺癌患者相比，伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的乳腺癌患者，其疾病進展速度更快，死亡風險顯著升高[4-6]，無論是復發風險還是無病生存期（DFS）都面臨更嚴峻的挑戰。具體而言，PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，各自有其獨特的影響。

• PIK3CA突變：PIK3CA基因作為通路上游的關鍵激活因子，其特定的激活變異是乳腺癌患者的獨立不良預后因子。Meta分析顯示，攜帶PIK3CA突變的患者，可能顯著增加患者疾病進展與死亡風險（HR=1.67，p=0.007）[4]。這表明PIK3CA突變在乳腺癌的發生發展中起著重要作用，其對生存預后的影響不容忽視。

• AKT1突變：沿著信號通路向下，AKT作為PAM信號通路的中心節點，不僅可以抑制由PIK3CA突變導致的上游信號通路激活，同樣可阻斷AKT1突變、PTEN缺失等引起的下游信號通路傳導。當AKT1自身發生突變，可導致下游mTOR通路持續激活，加速耐藥與疾病進展。臨床數據顯示，與野生型AKT1患者相比，AKT1變異患者的死亡率更高（16.4% vs 29.7%）[5]。

• PTEN失活：PTEN作為該通路中關鍵的腫瘤抑制的因子，一旦出現缺失、突變或表觀遺傳學突變，就會解除對整個通路的抑制作用。研究顯示，相比PTEN表達正常人群，一旦PTEN出現了缺失，乳腺癌患者的預后會更差，DFS及總生存期（OS）會顯著降低[6]。

PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變乳腺癌人群的治療

基于PI3K/AKT通路基因改變與乳腺癌不良預后、治療耐藥的密切關聯，近年來針對該通路的靶向抑制劑不斷涌現，為改善此類患者的生存結局提供了新的治療選擇。根據作用靶點不同，目前可分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑和PI3K/mTOR抑制劑。

• PI3K抑制劑：PI3K抑制劑可分為泛PI3K抑制劑以及亞型特異性抑制劑兩類。泛PI3K抑制劑由于缺乏對p110α的選擇性，不良事件發生率較高，限制了其足夠劑量的臨床應用[2]。因此選擇性更強、毒副作用更小的亞型特異性PI3K抑制劑成為當前研發熱點。伊那利塞作為新型PI3Kα選擇性抑制劑，其與哌柏西利合氟維司群的三藥聯合方案的療效與安全性已在INAVO120研究中得到驗證，該研究納入了存在PIK3CA突變、在輔助內分泌治療期間或之后12個月內出現疾病進展的HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者，結果表明，相較于安慰劑組，伊那利塞聯合方案可將PFS延長近10個月，OS延長7個月[7]。

• AKT抑制劑：目前在研的AKT抑制劑主要分為兩類，ATP競爭型抑制劑和AKT變構型抑制劑[8]。其中，卡匹色替作為一種高選擇性ATP競爭性結合AKT抑制劑，關鍵性全球多中心、隨機、雙盲Ⅲ期CAPItello-291研究數據顯示，卡匹色替聯合氟維司群對比安慰劑聯合氟維司群在既往接受過內分泌治療±CDK4/6抑制劑治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效和安全性[9]。結果顯示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變人群中，卡匹色替聯合氟維司群治療將mPFS延長至7.3個月，氟維司群單藥組為3.1個月，疾病進展或死亡風險降低了50%（HR=0.5，95%CI 0.38~0.65，P＜0.001）[9]。

• mTOR抑制劑：mTOR抑制劑主要分為mTORC1別構抑制劑與mTOR激酶抑制劑兩類，目前乳腺癌臨床診療中以依維莫司（口服mTORC1抑制劑）為核心代表藥物。研究證實，針對AI治療后進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依維莫司聯合內分泌治療可帶來明確生存獲益。在Ⅲ期BOLERO-2試驗中，對于AI治療失敗的絕經后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，依維莫司聯合依西美坦顯著延長了患者的PFS（7.8個月 vs 3.2個月，HR=0.45，P＜0.0001），顯示出良好的療效，并且該療效在中國人群中也得到了一致性驗證[10]。此外，在針對絕經前人群開展的Ⅱ期MIRACLE研究中，依維莫司聯合治療可顯著延長mPFS（19.4 個月 vs 12.9 個月，HR 0.64，P=0.008）[11]。

• PI3K/mTOR抑制劑：Gedatolisib是一款可同時抑制Ⅰ類PI3K、mTORC1與mTORC2的靶向治療藥物。一項Ⅰb期臨床研究驗證了Gedatolisib聯合哌柏西利+內分泌治療，在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的療效與安全性。研究按患者既往治療背景分為4個隊列，覆蓋晚期初治，經1~2線內分泌治療且未使用過CDK4/6抑制劑，以及CDK4/6抑制劑經治的多線治療的患者，每個隊列均同時納入PIK3CA基因野生型與突變型人群[3]。結果顯示，4組患者的客觀緩解率（ORR）分別為85.2%、61.5%、25.0%和55.6%；安全性方面，3級及以上不良反應以中性粒細胞減少、口腔黏膜炎和皮疹為主，與CDK4/6、PI3K、mTOR抑制劑的已知不良反應特征相符，整體安全性可控[3]。

總結與展望

PI3K/AKT通路在乳腺癌的發生和發展過程中扮演著關鍵角色，不僅與乳腺癌的復發風險及預后緊密相關，更是乳腺癌治療的重要靶點。當前，在PI3K/AKT通路抑制劑臨床應用中取得的諸多進展進一步豐富了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治療選擇。未來，隨著檢測技術優化以及新型聯合策略的探索，PI3K/AKT通路抑制劑有望在更多的乳腺癌亞型中實現獲益改善，惠及更廣泛的患者群體。

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[11]Fan Y, et al. JAMA Oncol. 2021 Oct 1;7(10):e213428.

審批編號：CN-186527

有效期至：2027-07-06

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撰寫：Penny

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