別再只當(dāng)它們是寵物了，它們在幫人類對抗癌癥

2026年2月，Science雜志發(fā)表的一項研究首次繪制了家貓的腫瘤基因組圖譜，揭示其關(guān)鍵突變與人類癌癥高度相似。這些與我們朝夕相處的伴侶動物,正成為理解和征服癌癥的新伙伴。

從最初的雞與兔子，到后來的小鼠、犬貓，再到前沿的類器官與“數(shù)字孿生”，人類不斷尋找更接近真實的實驗體系。動物模型是如何一步步逼近真實疾病，為癌癥患者篩選出更有效的治療方案的？

撰文 | 李娟

雞與兔子的開創(chuàng)實驗

在20世紀(jì)初，癌癥被視為一種自發(fā)的、不可預(yù)測的災(zāi)難，如同上帝擲下的骰子。其生物學(xué)本質(zhì)之謎，正等待科學(xué)家來解開。

1911年，一位農(nóng)婦將一只雞送到了位于紐約的洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所。實驗室負(fù)責(zé)人佩頓·勞斯第一次見到這樣長著巨大腫瘤的巴里茅斯巖雞。他做了一個在當(dāng)時看來近乎瘋狂的實驗：將腫瘤組織研磨、過濾——這個濾器足以濾掉所有已知的細(xì)菌——然后將不含細(xì)胞的濾液注射到健康雞體內(nèi)。

幾周后，奇跡發(fā)生了：健康雞也長出了同樣的腫瘤。這證明了癌癥可以由比細(xì)菌更小的物質(zhì)引起。這種物質(zhì)后來被命名為勞斯肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus，RSV）[1]。

然而，這一跨時代的發(fā)現(xiàn)卻遭到了當(dāng)時德國病理學(xué)權(quán)威們的冷嘲熱諷。那時的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，癌癥本質(zhì)上是細(xì)胞內(nèi)部代謝失調(diào)的結(jié)果。因此，勞斯的論文在發(fā)表后幾十年里，從未被主流腫瘤學(xué)界接受。他本人甚至在晚年半開玩笑地說，自己研究的不過是一種“奇怪的雞病”。

直到半個世紀(jì)后，隨著分子生物學(xué)和病毒學(xué)的興起，人們才意識到勞斯發(fā)現(xiàn)的深遠(yuǎn)意義。勞斯肉瘤病毒被證明是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒（一類能將RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA整合進(jìn)宿主基因組的病毒），并開啟了腫瘤病毒學(xué)研究的大門。1966年，他終于獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎，距離最初的發(fā)現(xiàn)整整過去了55年。此時他是87歲高齡，成為該獎項歷史上最年長的獲獎?wù)摺?/p>

圖1：佩頓·勞斯研究巴里茅斯巖雞的肉瘤影像。| 圖源：參考文獻(xiàn)[20]

20世紀(jì)初，日本病理學(xué)家山極勝三郎（Katsusaburo Yamagiwa）曾被派往德國學(xué)習(xí)當(dāng)時最前沿的病理學(xué)。他注意到歐洲醫(yī)學(xué)界關(guān)注的一個現(xiàn)象：長期接觸煤焦油的工人，更容易患上皮膚癌。這些零散的臨床觀察，讓他產(chǎn)生了一個大膽的想法——如果環(huán)境中的某些物質(zhì)能夠致癌，那么癌癥或許可以在實驗室中被人為誘導(dǎo)出來。回到東京后，他決定用動物來驗證這一設(shè)想。

他與助手市川浩一（Koichi Ichikawa）一起，將煤焦油反復(fù)涂抹在兔子耳朵內(nèi)側(cè)，每隔兩三天重復(fù)一次。最初，兔子皮膚只是發(fā)炎、增厚，看起來和那些會自行消退的良性病變并無不同。但山極并沒有停手。如果持續(xù)刺激這些良性變化，它們是否會演變?yōu)榘┌Y？這項實驗持續(xù)了數(shù)月之久，遠(yuǎn)超當(dāng)時其他研究者的耐心極限。最終，在約五個月后，部分兔子皮膚出現(xiàn)了惡性腫瘤，甚至發(fā)生了轉(zhuǎn)移，這是歷史上第一次用化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)出癌癥[2]。

因為這項研究，山極曾于1925年、1926年和1928年三次獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎提名，并于1936年與市川浩一再次共同獲得提名。然而，四次皆遺憾落選。其中，1926年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎授予了約翰尼斯·菲比格（Johannes Fibiger），表彰他發(fā)現(xiàn)“寄生蟲導(dǎo)致癌癥”（后被證偽），卻忽視了山極的更具持久科學(xué)價值的化學(xué)致癌研究，這一事件在當(dāng)時引發(fā)了巨大爭議。

如今，最早的化學(xué)誘發(fā)腫瘤樣本被陳列在東京大學(xué)和北海道大學(xué)的標(biāo)本室中，山極的研究也被《大英百科全書》等權(quán)威文獻(xiàn)列為致癌研究的奠基石之一。

圖2：山極勝三郎（Yamagiwa Katsusaburo）| 圖源：wikipedia

勞斯與山極的工作表明，癌癥是一種可以在實驗室里被復(fù)制、被研究的生物學(xué)現(xiàn)象。但隨之而來的問題是：人類的腫瘤能否在動物身上復(fù)現(xiàn)并進(jìn)行研究呢？

裸鼠模型的進(jìn)階

1962年，蘇格蘭格拉斯哥的一間實驗室里，病毒學(xué)家諾曼·格里斯特（Norman Grist）意外發(fā)現(xiàn)了一只看起來病懨懨、全身無毛的小鼠。這只“丑小鴨”最初被視為遺傳垃圾，直到1968年，希臘科學(xué)家潘泰盧里斯（E. M. Pantelouris）揭示了其秘密：這些“裸鼠”天生缺乏胸腺，無法產(chǎn)生成熟的T細(xì)胞，免疫系統(tǒng)幾乎處于癱瘓狀態(tài)[3]。

這一“缺陷”卻意外成為了癌癥研究的突破口。1969年，丹麥科學(xué)家延斯·里高德（Jens Rygaard）完成了一項歷史性的突破：他將一位74歲結(jié)腸癌患者的腫瘤組織直接移植到裸鼠體內(nèi)。由于缺乏免疫排斥，人類腫瘤竟然在小鼠身上成功扎根并生長[4]。這被視為后來人源腫瘤異種移植模型（Patient-Derived Xenograft，PDX）發(fā)展的重要起點(diǎn)，該模型能在一定程度上保留原始腫瘤的基因特征和異質(zhì)性（腫瘤內(nèi)部細(xì)胞的遺傳和功能差異），便于后續(xù)研究。

不過，裸鼠的免疫缺陷其實并不徹底。它們?nèi)狈細(xì)胞，但仍保留B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK），這意味著許多“免疫敏感型”的人源腫瘤移植后仍然無法穩(wěn)定生長。正因如此，后續(xù)幾十年出現(xiàn)了一條清晰的技術(shù)進(jìn)階路線（表1）：

從缺乏T/B細(xì)胞的重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠（Severe Combined Immunodeficiency mouse，SCID），到進(jìn)一步削弱先天免疫的NOD-SCID小鼠，再到免疫系統(tǒng)幾乎完全失效的NSG（NOD-SCID Gamma）小鼠。

隨著免疫療法的興起，傳統(tǒng)裸鼠模型的缺點(diǎn)顯現(xiàn)出來：一個沒有免疫系統(tǒng)的小鼠，無法用于測試以激活免疫系統(tǒng)為目的的藥物。

這時候，NSG小鼠成為關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)，因其免疫缺陷更徹底，對人源細(xì)胞非常寬容，這就為“人源化小鼠（Humanized Mice）”的免疫系統(tǒng)重建提供了最溫和的土壤，人的免疫細(xì)胞得以在NSG小鼠體內(nèi)分化生長，其功能維持?jǐn)?shù)月之久。

目前，自體人源化模型——即同時移植同一患者的腫瘤和免疫細(xì)胞——是最前沿的嘗試，它能重現(xiàn)患者體內(nèi)的腫瘤-免疫微環(huán)境，甚至能預(yù)測免疫藥物在特定患者身上的耐藥性[5]，成為評估免疫療法的工具。這在傳統(tǒng)裸鼠中是無法實現(xiàn)的。

表1：裸鼠及其衍生模型在癌癥研究中的演化與應(yīng)用

雖然PDX模型更接近患者真實反應(yīng)，但其成本高、建模周期長、個體差異大。因此，現(xiàn)代研發(fā)策略一般是組合使用多種研究模型，比如細(xì)胞系模型用于高通量篩選，PDX用于驗證真實療效，評估免疫治療等。

基因工程小鼠的設(shè)計篇章

裸鼠模型雖然實現(xiàn)了人類腫瘤在動物體內(nèi)的生長，但它解決不了一個根本問題：腫瘤是被“放進(jìn)去”的，而不是在體內(nèi)“長出來”的。癌癥究竟如何從正常細(xì)胞一步步演變而來？這個問題催生了另一類革命性工具：基因工程小鼠模型（Genetically Engineered Mouse Model，GEMM）。

通過有選擇地激活或關(guān)閉特定基因，科學(xué)家可以在完整的生理環(huán)境中，讓腫瘤在小鼠體內(nèi)“原位發(fā)生發(fā)展”，觀察癌癥從無到有甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移的全過程。

圖2：臨床前小鼠模型分兩類，上圖為免疫缺陷小鼠的異種移植模型；下圖為基因工程小鼠模型（可快速構(gòu)建，適用于腫瘤發(fā)生機(jī)制及化療/靶向/免疫藥物的測試）。| 圖源：參考文獻(xiàn)[19]

20世紀(jì)80年代，分子克隆技術(shù)讓科學(xué)家第一次可以把一個明確的癌基因“寫入”動物體內(nèi)。1984年誕生的OncoMouse，將癌基因置于乳腺特異性啟動子（MMTV）控制下，可使小鼠在特定組織中自發(fā)形成腫瘤[7]。這一實驗表明，激活一個原癌基因（正常情況下調(diào)控細(xì)胞生長，突變后可驅(qū)動腫瘤形成），本身就足以驅(qū)動腫瘤發(fā)生，癌癥開始被視為可以被“設(shè)計”的遺傳事件。

現(xiàn)實中的癌癥，很少單純因“多”了壞基因激活，更多時候是“少”了某些好基因的保護(hù)。1990年代，胚胎干細(xì)胞介導(dǎo)的同源重組（通過DNA序列的精確匹配實現(xiàn)基因替換）技術(shù)，使“刪除”基因成為可能。最具代表性的是p53基因敲除小鼠的建立：當(dāng)刪除這一“基因組守護(hù)者”，小鼠迅速發(fā)展出多種腫瘤。這一模型奠定了現(xiàn)代腫瘤遺傳學(xué)的另一根支柱——抑癌基因（負(fù)責(zé)抑制異常細(xì)胞增殖,缺失后失去這一保護(hù)機(jī)制）缺失，同樣是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的核心驅(qū)動力[8]。

然而，無論是加一個基因，還是刪一個基因，這些早期模型都存在一個共同問題，它們往往在整個個體中同時發(fā)生改變，甚至導(dǎo)致胚胎無法存活。這與人類癌癥的真實情況相去甚遠(yuǎn)：現(xiàn)實中的腫瘤，通常起源于某個組織、某個時間點(diǎn)的一小群細(xì)胞。如何讓模型更“像人”？這個問題可使用條件性基因調(diào)控技術(shù)來解決。

圖3：2016年發(fā)表的臨床前研究中不同腫瘤模型使用頻率分布：細(xì)胞系來源模型占82%，基因工程小鼠模型占24%，PDX模型占7%，環(huán)境誘導(dǎo)腫瘤模型占6%；因109項研究使用多種模型，百分比總和超過100%。| 圖源：參考文獻(xiàn)[21]

從90年代中期開始，Cre-LoxP等條件性基因調(diào)控系統(tǒng)讓科學(xué)家能夠在特定器官、特定時間激活或關(guān)閉基因。典型代表是2005年的KPC模型[9] ：通過在胰腺中精確激活KRAS突變并刪除p53基因，小鼠發(fā)展出與人類高度相似的胰腺癌。

進(jìn)入21世紀(jì)第二個十年，癌癥研究的重心再次轉(zhuǎn)移。隨著靶向治療和免疫治療的興起，基因工程小鼠的獨(dú)特價值凸顯出來。與前述的異種移植模型不同，它們擁有一個完整且與腫瘤共同演化的免疫系統(tǒng)。在這樣的背景下，腫瘤如何逃避免疫監(jiān)視、耐藥如何發(fā)生、T細(xì)胞如何逐漸“耗竭”、免疫治療為何在部分患者中失效，這些問題第一次可以在同一個系統(tǒng)中被系統(tǒng)性地觀察和拆解[10]。

傳統(tǒng)的基因工程小鼠往往需要數(shù)年時間才能構(gòu)建完成，而最近十年的CRISPR技術(shù)的引入，讓這一過程被壓縮到數(shù)周甚至數(shù)月。科學(xué)家可以直接在成年動物體內(nèi)，對多個基因進(jìn)行同時編輯，觀察不同的突變組合在腫瘤演化過程中的動態(tài)關(guān)系。

圖4：CRISPR技術(shù)在腫瘤模型構(gòu)建中的應(yīng)用：a.轉(zhuǎn)染小鼠胚胎干細(xì)胞實現(xiàn)基因編輯，構(gòu)建轉(zhuǎn)基因小鼠模型；b.利用Cas9及誘導(dǎo)型Cas9小鼠，靶向多種器官進(jìn)行體內(nèi)體細(xì)胞編輯；c-d.編輯細(xì)胞系/類器官獲得各類突變體及組合敲除模型；e.通過CRISPR篩選鑒定腫瘤關(guān)鍵靶點(diǎn)及藥物相關(guān)突變。| 圖源：參考文獻(xiàn)[11]

由此可見，基因工程小鼠模型的演進(jìn)路徑，把癌癥從不可控的疾病，轉(zhuǎn)化為可以被構(gòu)建、被拆解、甚至被預(yù)測的生物學(xué)過程。

表2：癌癥臨床前研究中，最具影響力的基因工程小鼠模型演進(jìn)與價值。

來自狗與貓的啟示

基因工程小鼠精確重現(xiàn)了癌癥發(fā)生過程，但它們始終是“實驗室產(chǎn)品”，它們的癌癥是人工誘導(dǎo)的，這與人類在充滿污染、壓力和復(fù)雜環(huán)境下的患癌過程截然不同。

于是，科學(xué)家的目光投向了客廳沙發(fā)上的伙伴：狗和貓。

故事始于1960年代。流行病學(xué)家里查德·多恩（C. Richard Dorn）在加州開展了一項看似笨拙的工作，他走訪每一家獸醫(yī)診所，記錄患癌寵物的病歷。他發(fā)現(xiàn)，伴侶動物與人類生活環(huán)境高度相似，共同暴露于相似的毒物、病毒及污染中，甚至患上同樣的癌癥[12]。

圖5：伴侶動物與人類生活環(huán)境高度相似，在類似的外界刺激下，二者通過基因/表觀遺傳改變、代謝異常及免疫相關(guān)變化而發(fā)生腫瘤。| 圖源：參考文獻(xiàn)[22]

進(jìn)入基因組時代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類腫瘤與犬類腫瘤在基因密碼上高度相似。比如，青少年常見的惡性骨肉瘤與大型犬（如金毛、羅威納）的骨肉瘤，在分子水平上幾乎無法區(qū)分。通過研究患癌犬，科學(xué)家成功開發(fā)出針對骨肉瘤的新型免疫療法，并已反哺人類臨床試驗[13]。更重要的是，由于犬類的生命周期較短，癌癥演化速度快，科學(xué)家可以在2-3年內(nèi)觀察到某種療法的長期預(yù)后，而人類則需要10年以上。

在救治寵物的同時也可以惠及人類，這正是“同一健康”（One Health）理念的體現(xiàn)。

寵物的自發(fā)性腫瘤，在遺傳多樣性、腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)完整性方面，遠(yuǎn)比實驗室里那些基因完全一致的小鼠更接近人類。2003年，美國國立癌癥研究院（NCI）啟動了比較腫瘤學(xué)項目（Comparative Oncology Program），通過研究不同物種的癌癥，以識別共同的遺傳因素和疾病通路，有助于填補(bǔ)實驗室研究與人類臨床試驗之間的巨大鴻溝。

2026年2月，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項迄今為止最詳細(xì)的家貓腫瘤基因組圖譜，為比較腫瘤學(xué)提供了關(guān)鍵證據(jù)。來自英國、美國、加拿大等的國際團(tuán)隊對493個貓腫瘤樣本進(jìn)行了靶向測序，在13個類型的貓腫瘤中發(fā)現(xiàn)了與人類腫瘤高度類似的基因突變。

圖6：貓自發(fā)腫瘤的基因突變。| 圖源：參考文獻(xiàn)[14]

值得一提的是，貓乳腺癌通常具有高度侵襲性，且多為激素受體陰性，這使其成為研究人類最難治的乳腺癌類型——三陰性乳腺癌的絕佳自然模型。這項《科學(xué)》發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，帶有FBXW7突變的乳腺癌貓與人類的預(yù)后特征幾乎一致[14]，進(jìn)一步證實了貓是比較腫瘤學(xué)研究的寶貴模型。

圖7：比較腫瘤學(xué)模型：貓乳腺癌作為人類乳腺癌的類比模型。圖示二者在腫瘤發(fā)生、分子亞型上高度相似，貓中的研究可為人類乳腺癌提供參考，優(yōu)化治療、加速新藥研發(fā)并改善預(yù)后。| 圖源：參考文獻(xiàn)[23]

這種“同一醫(yī)學(xué)”的視角正在改變游戲規(guī)則。通過研究寵物的自發(fā)性癌癥，在為它們尋找療法的同時，也能為人類患者提供更具參考價值的臨床前數(shù)據(jù)。

未來還需要動物模型嗎？

除了上述提到的雞、兔、鼠、犬和貓，用于癌癥研究的動物還有斑馬魚、果蠅和豬等。在過去一百多年間，動物模型使得人類癌癥從“不可研究”到“可復(fù)制”，再逐漸標(biāo)準(zhǔn)化，人們對癌癥的認(rèn)知和防治得到大幅提升，動物模型真實地造福了人類健康。隨著新技術(shù)的整合發(fā)展，未來的癌癥研究是否可以告別動物實驗？

有數(shù)據(jù)顯示，2015年至2020年間，歐盟癌癥研究使用的實驗動物數(shù)量呈下降趨勢，標(biāo)志著癌癥研究正在開啟新模型時代[15]。隨著新興技術(shù)的發(fā)展，3R原則——替代（Replacement）、減少（Reduction）、優(yōu)化（Refinement）正在全球范圍內(nèi)推動實驗動物使用的變革。

首先，患者來源類器官（Patient-Derived Organoids, PDO）是從患者腫瘤組織培養(yǎng)的三維細(xì)胞簇。它們能在2-4周內(nèi)重現(xiàn)患者腫瘤的藥物反應(yīng)，顯示出較高的預(yù)測一致性[16]。類器官的重大意義在于其“高通量”特性：科學(xué)家可以在一個384孔板中同時測試數(shù)百種藥物組合，為患者在極短時間內(nèi)篩選出最有效的方案。2022年，F(xiàn)DA開始推動包括類器官在內(nèi)的新型替代方法（NAMs）在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[17]。

其次，器官芯片（Organ-on-a-chip）被用來模擬人體生理活動。通過微流控技術(shù)，在指甲蓋大小的芯片上模擬人體的血液流動、機(jī)械應(yīng)力和組織界面。例如，“肺芯片”可以模擬呼吸時的肺部舒張，這對于研究肺癌細(xì)胞的侵襲至關(guān)重要。這種技術(shù)為藥物毒性評估提供了更接近體內(nèi)的平臺，有望大幅減少對動物實驗的依賴。

圖8：類器官與器官芯片技術(shù)。(I) 多種組織類器官示例；(II) 多組織聯(lián)合器官芯片；(III) 芯片上人體模型。該體系依托生物醫(yī)學(xué)、材料化學(xué)、微納加工、流體力學(xué)與生物傳感等多學(xué)科，并可與AI大模型融合，支撐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究。| 圖源：參考文獻(xiàn)[24]

人工智能（AI）正在改變藥物發(fā)現(xiàn)的范式。基于深度學(xué)習(xí)的算法可以從數(shù)百萬化合物中預(yù)測潛在的活性分子。更具前瞻性的是數(shù)字孿生（Digital Twin）概念，即為每個患者建立包含基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等多層次數(shù)據(jù)的計算模型。數(shù)字孿生可與類器官結(jié)合，前者用于快速篩選大量藥物組合，后者用于驗證最有希望的方案，被視為未來個體化治療的重要發(fā)展方向之一[18]。

結(jié) 語

回望這一百多年的探索，人類已逐步建立起一個跨越物種的癌癥研究體系，從多種角度逼近疾病的本質(zhì)，并試圖將其最終攻克。展望未來，動物模型是否會被新興技術(shù)取代，抑或?qū)⒃谶@一不斷擴(kuò)展的研究網(wǎng)絡(luò)中扮演新的角色，仍有待時間給出答案。

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