北京
近日，河南農業大學動物醫學院/動物病原與生物安全教育部重點實驗室魏戰勇教授團隊在《Advanced Science》在線發表了研究論文，題目為“Porcine Deltacoronavirus M Protein Binds NLRP3 to Promote Inflammasome Assembly via Competition with TRIM31”。該研究首次系統闡明了豬德爾塔冠狀病毒（PDCoV）通過拮抗宿主泛素化降解系統激活炎癥小體的全新分子機制，為抗冠狀病毒藥物研發提供了極具潛力的新靶點。
PDCoV是一種引起仔豬急性腹瀉、嘔吐、脫水，從而導致死亡的病毒性傳染病。自2012年，PDCoV首次在中國香港被發現，已迅速席卷全球各大洲，給全球生豬產業帶來重創。尤為值得關注的是，PDCoV已被證明具有廣泛的細胞嗜性和跨物種傳播風險。然而，PDCoV誘發劇烈腸道炎癥導致嚴重腹瀉的致病機制尚未完全解析，嚴重制約了高效抗病毒藥物的研發。
針對這一科學難題，魏戰勇教授團隊從PDCoV感染引發腸道炎癥切入，開展機制解析研究。體內外研究結果證實，PDCoV感染后引起了NLRP3炎性體的組裝和活化，激活了caspase-1酶活性，進而誘導了IL-1β的成熟和分泌。機制研究表明，PDCoV的M蛋白是誘導NLRP3炎性體活化的主要病毒蛋白，并且M蛋白可以直接結合NLRP3蛋白的LRR結構域。蛋白結構解析及互作驗證的結果顯示，M蛋白β-sheet核心的7個殘基（M116、H201、T205、K207、R212、Y214和M217）與LRR結構域α-螺旋槽中的8個殘基（Y861、R920、E949、E1007、Y1009、K1015、N1011和E1033）形成氫鍵，是結合的關鍵決定因素。
圖1. PDCoV M蛋白與NLRP3 LRR結構域的互作驗證
進一步的機制研究表明，PDCoV M蛋白通過與E3泛素連接酶TRIM31競爭性結合NLRP3，阻斷了TRIM31介導的K48位多泛素化修飾及隨后的蛋白酶體降解途徑。這種“分子占位”策略導致NLRP3蛋白穩定性顯著增加，最終驅動NLRP3炎癥小體的組裝及活化，Caspase-1酶活性的增加，以及IL-1β的成熟及分泌，進而誘發劇烈的腸道炎癥。
圖2. PDCoV M蛋白與TRIM31競爭性結合NLRP3的功能解析
本項研究不僅補充描繪了PDCoV誘發仔豬腹瀉的分子機制藍圖，更從“泛素化修飾”這一全新視角，為理解冠狀病毒的免疫調控機制提供了重要的理論基石。這一發現為開發阻斷NLRP3炎癥小體過度激活的廣譜抗病毒藥物指明了方向。
河南農業大學動物醫學院研究生侯晉輝、韓方方和劉安琦為論文共同第一作者，胡慧教授和袁晉副教授為共同通訊作者。研究得到了國家重點研發計劃項目（2023YFD1801800）；國家自然科學基金項目（32130106,32402924,U22A20520）；河南省科技創新領軍人才支持計劃（254200510033）；河南省高校科技創新團隊資助項目（24IRTSTHN034）以及河南省自然科學基金卓越青年創新研究群體項目（262300421002）的支持。
魏戰勇教授領銜的動物分子病原學創新團隊長期致力于動物冠狀病毒的防控研究，于國際/國內率先分離鑒定出PDCoV流行株，圍繞該病原持續開展感染致病機制、快速診斷方法及新型疫苗研究，已在Microbiome、ACS Nano、mBio、J Virol等國際期刊上發表了180余篇學術性文章，取得多項原創性研究成果。
https://doi.org/10.1002/advs.76393
本期編輯：Double
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