開掛人生！他，博士論文寫了1255頁，28歲即終身教授，38歲當院士，一個月內連發Science+Nature！

來源：微算云平臺

C(sp3)–C(sp3)鍵尤其是手性(sp3)–C(sp3)鍵，是藥物、天然產物和三維分子骨架合成中的關鍵結構單元。

傳統交叉偶聯在處理飽和碳中心時常受到β-氫消除、還原消除緩慢、自由基均偶聯以及立體控制不足等問題限制，因此很難將兩個普通烷基片段高選擇性地拼接起來。

自由基-自由基交叉偶聯為突破這些限制提供了思路，因為開殼層路徑可以繞開部分極性反應障礙，并利用羧酸、胺、醇、烯烴、鹵化物等易得原料。

但瞬態烷基自由基反應極快且容易失去構型，過去往往需要手性配體、手性輔基、雙催化體系或穩定自由基來維持選擇性，底物普適性和操作簡潔性受到限制。

該團隊將手性信息預先嵌入磺酰肼前體，通過鎳催化同時調控重氮烯分解生成手性Ni–C中間體以及烷基鹵化物的鹵原子轉移，從而讓兩個不同瞬態烷基自由基在合適時間尺度內交匯。這一設計把立體控制從外部手性催化劑轉移到底物控制，為復雜手性飽和雜環的快速合成提供了新策略。

近日，Phil S. Baran在Science發表了題為"Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling"的研究論文。

Phil S. Baran教授，2001年在Scripps研究所獲得博士學位，其導師是有機化學領域的宗師級人物K. C. Nicolaou教授。在攻讀博士期間，年輕的Baran便展示出了其無與倫比的化學才能。

五年的博士生涯，Baran發表了34篇文章，他的博士論文寫了1255頁。博士生涯也被他稱為“像海豹突擊隊”一樣的訓練。2003年至今，Phil S. Baran始終在Scripps研究所工作，從普通的助教，到28歲取得終身教授職稱，38歲美國藝術與科學學會院士，40歲美國國家科學院院士，從帶領團隊攻克多種具有里程碑意義的天然產物如Palau'amine和Vinigrol等的全合成工作。

盡管已經擁有如此高的文章發表數量，但Baran教授曾經在采訪中表示：“文章并不讓我興奮。我認為你必須發表一些論文，因為學生需要工作，化學領域的人需要知道我們正在用納稅人的錢做什么。

6月22日，又再一次發表Nature正刊！

核心亮點

1. 該研究實現了兩類瞬態烷基自由基之間的保構自由基-自由基交叉偶聯，解決了C(sp3)–C(sp3)手性鍵構筑中長期存在的選擇性難題。

2. 反應不依賴手性配體、導向基或外加氧化還原劑，而是通過底物自身攜帶的手性信息控制產物構型。

3. 鎳催化、氧化還原中性的反應體系可精準匹配重氮烯介導的自由基生成與鹵原子轉移過程。

4. 方法適用于哌啶、吡咯烷等藥物相關飽和雜環骨架，兼容醚、縮醛、雜環、烯烴、芳基鹵、游離胺等敏感官能團。

5. 機理實驗和DFT計算共同支持籠內自由基回彈機制，該過程可在無手性催化劑參與下保持手性信息。

全文速覽

通過交叉偶聯構建手性C(sp3)–C(sp3)鍵仍是一項重大挑戰，主要受競爭性β-氫消除、均偶聯以及自由基路徑固有立體控制較差等因素制約。

該工作報道了一種可放大的保構自由基-自由基交叉偶聯反應，可將來自對映富集磺酰肼和非手性一級、二級烷基鹵化物的兩種不同瞬態烷基自由基偶聯起來，且無需手性配體、導向基或外加氧化還原劑。

這種底物控制策略利用鎳催化的氧化還原中性路徑，實現重氮烯介導自由基生成與鹵原子轉移之間的精確動力學匹配。

該反應在多種哌啶和吡咯烷骨架中實現80%至96%的對映專一性和最高90%的實用產率，同時耐受醚、游離胺、芳基鹵、雜環、烯烴及其他敏感結構。

機理研究支持鎳中心籠內自由基回彈保留手性，隨后經Ni(I)-Ni(III)介導的自由基捕獲和還原消除生成產物。

圖文解讀

圖1 |展示保構RRCC的合成挑戰、潛在應用以及由手性磺酰肼構建C(sp3)–C(sp3)鍵的設計假設。

研究背景指出，傳統C(sp3)–C(sp3)偶聯容易受到β-氫消除、均偶聯和自由基失控等限制。圖1以藥物中間體合成為例，說明若能實現保構RRCC，就可繞開長步驟極性合成和手性拆分；同時提出手性磺酰肼經重氮烯分解生成籠內手性自由基，再與烷基鹵化物來源自由基在鎳中心偶聯的核心設想。

圖2 |系統優化鎳催化劑、保護基、堿、溶劑和HTE條件，建立不同環系與鹵代底物的保構RRCC方案。

反應開發從哌啶磺酰肼與烷基碘化物模型底物開始，二齒配體條件僅給出低產率和低對映專一性。改用三齒鎳配合物、TFE溶劑、游離NH底物以及更高堿用量后，哌啶體系達到54%產率和94% e.s.。吡咯烷體系則通過約1000組HTE篩選，確定保護基與鎳催化劑組合對產率和保構性具有決定作用。

圖3 |展示保構RRCC在哌啶、吡咯烷及多種一級、二級烷基鹵化物中的底物普適性。

底物拓展顯示，該反應可兼容醚、縮醛、雜環、三氟甲基、端烯、硅保護醇、香豆素、鄰苯二甲酰亞胺、芳基溴等官能團，并可用于二級烷基碘化物和芐基溴化物。

兩類雜環體系總體平均產率約61%，平均對映專一性約87%，說明該策略能在復雜官能團環境下保留手性并構建多樣C(sp3)–C(sp3)連接。

圖4 |通過藥物中間體、天然產物、非對映控制和克級反應驗證保構RRCC的合成實用性。

合成應用部分顯示，RRCC可將手性磺酰肼20與商業3-碘-1-溴丙烷直接偶聯，以60%產率和95% e.s.獲得NPY-Y1受體拮抗劑關鍵中間體。

該策略還用于(S,S)-stenusine的快速合成，并在3-氨基脯氨酸衍生物中給出優于常規電化學偶聯的非對映選擇性；克級制備中也保持良好產率和高e.r.。

圖5 |結合自由基鐘實驗和DFT計算，提出由籠內自由基回彈保留手性的鎳催化RRCC機制。

機理研究用環丙基自由基鐘證明烷基鹵化物和磺酰肼兩端都產生自由基，中間還觀察到少量直接偶聯產物，說明鎳捕獲發生在皮秒至納秒尺度。DFT計算進一步顯示，磺酰肼經去質子化和重氮烯中間體形成后，可生成Ni(I)-烷基自由基對；若自由基留在籠內并快速回彈到鎳中心，就能形成保構Ni–烷基絡合物并維持手性。

總結

總體來看，該研究建立了一種底物控制的保構自由基-自由基交叉偶聯平臺，可在無需手性配體、導向基或外加氧化還原劑的情況下，將手性磺酰肼和烷基鹵化物轉化為手性C(sp3)–C(sp3)鍵。

實驗結果顯示，該方法具有較寬底物范圍、良好官能團兼容性和可放大性；機理證據表明，關鍵立體保持來自鎳中心籠內自由基回彈以及隨后Ni(I)/Ni(III)路徑中的自由基捕獲和還原消除。該策略為藥物相關飽和雜環和復雜手性分子的快速模塊化合成提供了新的反合成工具。

Stereoretentive radical-based alkyl-alkyl cross-coupling,Science,2026,DOI:10.1126/science.aef6981

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