ASCO全場(chǎng)起立鼓掌之后，這家“明星公司”又有RAS靶向新數(shù)據(jù)出爐

在近期結(jié)束的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，Revolution Medicines成為腫瘤藥物開(kāi)發(fā)領(lǐng)域最受關(guān)注的公司之一。其口服泛RAS抑制劑daraxonrasib在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中帶來(lái)令人振奮的3期臨床結(jié)果：與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，daraxonrasib顯著延長(zhǎng)患者總生存期（OS），將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。在這一長(zhǎng)期缺乏突破性療法的腫瘤類(lèi)型中，這樣的數(shù)據(jù)引發(fā)了，也讓RAS靶向治療再次站到聚光燈下。

這股熱潮還在繼續(xù)。近日，Revolution Medicines宣布將在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)胃腸道腫瘤大會(huì)（ESMO GI）上報(bào)告其RAS G12D選擇性抑制劑zoldonrasib的多項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)。已經(jīng)發(fā)布的摘要顯示，zoldonrasib在與化療聯(lián)用一線(xiàn)治療RAS G12D突變轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）患者，以及與daraxonrasib聯(lián)用治療二線(xiàn)及以上RAS G12D突變mPDAC患者時(shí)，均顯示出值得關(guān)注的初步療效信號(hào)。

RAS G12D抑制劑挑戰(zhàn)“癌癥之王”

胰腺癌長(zhǎng)期預(yù)后不佳，因其致死率高而被稱(chēng)為“癌癥之王”。在mPDAC中，RAS信號(hào)通路具有核心驅(qū)動(dòng)作用，RAS G12D突變約見(jiàn)于40%的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，而目前這一人群尚無(wú)獲批靶向療法。

Zoldonrasib是一款口服RAS G12D選擇性抑制劑，旨在靶向處于激活狀態(tài)的RAS G12D蛋白。此次公布的兩項(xiàng)摘要中，第一項(xiàng)研究為1/2期臨床試驗(yàn)，評(píng)估zoldonrasib聯(lián)合改良FOLFIRINOX化療方案（mFFX）或吉西他濱/白蛋白紫杉醇（GnP），用于一線(xiàn)治療RAS G12D mPDAC患者的療效和安全性。

初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在可評(píng)估患者中，zoldonrasib聯(lián)合mFFX組的客觀(guān)緩解率（ORR）達(dá)到82%，疾病控制率（DCR）達(dá)到96%；zoldonrasib聯(lián)合GnP組的ORR為61%，DCR為90%。在循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）分析中，兩組患者中實(shí)現(xiàn)RAS G12D變異等位基因頻率（VAF）下降至少50%的比例達(dá)到100%；RAS G12D VAF完全清除比例在聯(lián)合mFFX組為47%，在聯(lián)合GnP組為71%。

▲Zoldonrasib與化療聯(lián)用的1/2期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：參考資料[6]）

基于這些積極的初步結(jié)果，Revolution Medicines近日宣布已啟動(dòng)全球隨機(jī)3期臨床試驗(yàn)RASolute 305，評(píng)估zoldonrasib聯(lián)合mFFX或GnP，對(duì)比安慰劑聯(lián)合mFFX或GnP，用于一線(xiàn)RAS G12D mPDAC患者的療效和安全性。這意味著zoldonrasib的開(kāi)發(fā)已經(jīng)從早期探索走向關(guān)鍵驗(yàn)證階段。

第二項(xiàng)研究為一項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，評(píng)估zoldonrasib聯(lián)合daraxonrasib治療二線(xiàn)及以上KRAS G12D mPDAC患者的療效和安全性。與第一項(xiàng)研究不同，這一方案不再是“靶向藥物+化療”的傳統(tǒng)組合，而是兩款RAS抑制劑之間的機(jī)制互補(bǔ)：zoldonrasib具有G12D選擇性，daraxonrasib則是一款泛RAS抑制劑。根據(jù)摘要介紹，臨床前研究顯示，這一RAS抑制劑雙聯(lián)方案有望增強(qiáng)RAS通路抑制，深化治療應(yīng)答，并延緩耐藥性的出現(xiàn)。

初步數(shù)據(jù)顯示，這一雙聯(lián)方案在后線(xiàn)治療人群中顯示出值得關(guān)注的抗腫瘤活性。二線(xiàn)mPDAC患者的ORR為50%，DCR為97%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為71%，6個(gè)月總生存率為89%。在三線(xiàn)及以上患者中，ORR為47%，DCR為90%，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為59%，6個(gè)月總生存率為82%。摘要指出，后線(xiàn)mPDAC化療的ORR通常僅為3%–8%，中位無(wú)進(jìn)展生存期約2–4個(gè)月，中位總生存期約5–7個(gè)月，這些早期數(shù)據(jù)使RAS雙聯(lián)策略成為值得繼續(xù)驗(yàn)證的重要方向。

▲Zoldonrasib與daraxonrasib聯(lián)用的1期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)（圖片來(lái)源：參考資料[7]）

基于該研究結(jié)果，Revolution Medicines計(jì)劃于2026年下半年啟動(dòng)全球隨機(jī)3期研究RASolute 309，評(píng)估zoldonrasib聯(lián)合daraxonrasib對(duì)比吉西他濱/白蛋白紫杉醇，用于一線(xiàn)治療RAS G12D mPDAC患者。

RAS抑制劑迎來(lái)新一波開(kāi)發(fā)熱潮

Revolution Medicines并不是唯一推動(dòng)RAS藥物開(kāi)發(fā)升溫的公司。近期，Erasca和Verastem Oncology也分別披露了創(chuàng)新RAS抑制劑的臨床進(jìn)展。

Erasca公布了其泛RAS分子膠ERAS-0015的1期劑量遞增研究積極初步數(shù)據(jù)。在早期臨床試驗(yàn)中，ERAS-0015單藥在KRAS G12X非小細(xì)胞肺癌和mPDAC患者中均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，同時(shí)其良好的安全性和耐受性支持ERAS-0015與其他藥物聯(lián)用。

Verastem Oncology則公布了VS-7375的臨床進(jìn)展。VS-7375是一款口服KRAS G12D抑制劑，可與KRAS G12D的活化狀態(tài)和非活化狀態(tài)結(jié)合，從而更全面地抑制KRAS G12D信號(hào)和腫瘤生長(zhǎng)。在接受過(guò)多種前期治療的mPDAC患者中，VS-7375表現(xiàn)出初步臨床活性，14名接受單藥治療的患者中13名的腫瘤生物標(biāo)志物CA19-9水平下降超過(guò)50%。

值得一提的是，Erasca和Verastem Oncology宣布有意展開(kāi)合作，探索ERAS-0015與VS-7375聯(lián)用，在多種實(shí)體瘤模型中的效果。這一雙聯(lián)組合策略與Revolution Medicines的zoldonrasib聯(lián)合daraxonrasib具有相近的開(kāi)發(fā)思路，均為RAS G12D抑制劑與泛RAS抑制劑聯(lián)用。

在A(yíng)SCO年會(huì)上公布的多項(xiàng)研究顯示，多種RAS抑制劑聯(lián)合方案也在不同癌癥類(lèi)型中持續(xù)推進(jìn)。例如，在KRAS G12C突變非小細(xì)胞肺癌中，divarasib聯(lián)合pembrolizumab的Krascendo 170研究顯示出積極療效，提示RAS抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用仍是業(yè)內(nèi)關(guān)注的重要方向。與此同時(shí)，olomorasib聯(lián)合pembrolizumab、calderasib（MK-1084）聯(lián)合pembrolizumab、或calderasib聯(lián)合cetuximab和化療等方案，也反映出開(kāi)發(fā)者正在圍繞RAS抑制劑構(gòu)建更豐富的組合治療矩陣。

一體化平臺(tái)加速新一代RAS靶向療法研發(fā)

RAS藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)，來(lái)自其特殊的生物學(xué)屬性。RAS蛋白屬于小GTP酶，能夠在GDP結(jié)合的非激活狀態(tài)和GTP結(jié)合的激活狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，并通過(guò)與下游效應(yīng)蛋白相互作用，激活MAPK等關(guān)鍵信號(hào)通路。對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)者來(lái)說(shuō)，挑戰(zhàn)不僅在于找到一個(gè)能夠結(jié)合RAS突變蛋白的小分子，還在于驗(yàn)證它能否影響RAS的關(guān)鍵蛋白-蛋白相互作用，并在細(xì)胞水平真正抑制下游信號(hào)和腫瘤細(xì)胞增殖。

基于對(duì)RAS靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)制及藥物研發(fā)技術(shù)要求的深入理解，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）體外生物學(xué)部和體內(nèi)藥理學(xué)部聯(lián)合打造了覆蓋RAS不同突變的體外生化檢測(cè)、細(xì)胞/動(dòng)物模型、耐藥模型藥效評(píng)估等全流程服務(wù)平臺(tái)，致力于打造一站式RAS藥物研發(fā)賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速新一代RAS靶向療法的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化。

例如，WuXi Biology提供用于RAS藥物發(fā)現(xiàn)的檢測(cè)服務(wù)，包括野生型和突變型RAS蛋白純化、游離狀態(tài)RAS蛋白或RAS-配體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)分析、小分子化合物與RAS突變體結(jié)合的親和力檢測(cè)、KRAS上游和下游蛋白相互作用、通路激活以及細(xì)胞增殖檢測(cè)。可提供的蛋白包括帶有不同標(biāo)簽的KRAS、HRAS和NRAS。

• 可提供的突變型KRAS蛋白包括G12C、G12D、G12R、G12V、G12A、G12S、G13D和Q61H。

• 可提供的突變型NRAS蛋白包括Q61R、Q61K和Q61H。

• RAS蛋白可提供GDP結(jié)合態(tài)或GMPPCP結(jié)合態(tài)，以分別模擬非激活和激活狀態(tài)。

多年來(lái)，RAS一直是癌癥藥物開(kāi)發(fā)史上具有代表性的難題之一。它與多種高致死率癌癥密切相關(guān)，卻長(zhǎng)期缺乏可有效干預(yù)的藥物。如今，隨著daraxonrasib在胰腺癌3期研究中取得突破，zoldonrasib、ERAS-0015、VS-7375等新一代候選藥物不斷推進(jìn)臨床，RAS靶向治療正在進(jìn)入更加多元、更加深入的新階段。作為創(chuàng)新的賦能者、客戶(hù)信賴(lài)的合作伙伴以及全球健康產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)者，藥明康德將持續(xù)通過(guò)獨(dú)特的CRDMO業(yè)務(wù)模式，助力更多合作伙伴，為全球病患帶來(lái)突破性創(chuàng)新療法。

參考資料：

[1] Revolution Medicines to Present Clinical Data from RAS(ON) Inhibitor Combination Trials in Pancreatic Cancer at ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2026. Retrieved June 25, 2026, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-present-clinical-data-rason-inhibitor

[2] Revolution Medicines Begins Treating Patients in RASolute 305, a Phase 3 Clinical Trial Evaluating Zoldonrasib in Combination with Chemotherapy as a First Line Treatment for Patients with RAS G12D Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 25, 2026, from https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/revolution-medicines-begins-treating-patients-rasolute-305-phase

[3] VS-7375 Demonstrates Clinical Activity with a Favorable Safety and Tolerability Profile in TARGET-D 101 Phase 1/2 Clinical Trial in Patients with Advanced KRAS G12D-Mutated Solid Tumors. Retrieved June 25, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/vs-7375-demonstrates-clinical-activity-favorable-safety-and

[4] Erasca Announces Positive Preliminary Phase 1 Dose Escalation Data for Potentially Best-in-Class Pan-RAS Molecular Glue ERAS-0015 in KRAS-Mutant Solid Tumors. Retrieved June 25, 2026, from https://investors.erasca.com/news-releases/news-release-details/erasca-announces-positive-preliminary-phase-1-dose-escalation

[5] RAS Assays for Drug Discovery: KRAS, HRAS & NRAS Protein Services. Retrieved June 25, 2026, from https://wuxibiology.com/biology-services/invitro-services/biochemical-assays/ras-assays/

[6] 340O - Safety and efficacy of zoldonrasib (RMC-9805) plus chemotherapy in patients (pts) with 1L RAS G12D metastatic pancreatic adenocarcinoma (MPDAC). Retrieved June 25, 2026, from https://cslide.ctimeetingtech.com/coasis_21569/attendee/confcal/presentation/list?q=340O

[7] 341O - Safety and efficacy of zoldonrasib (RMC-9805) plus daraxonrasib (RMC-6236) in patients with 2L+ KRAS G12D metastatic pancreatic adenocarcinoma (mPDAC). Retrieved June 25, 2026, from https://cslide.ctimeetingtech.com/coasis_21569/attendee/confcal/presentation/list?q=341O

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