Cell Rep | 壓力大時渾身疼？孟淺/張智等揭示CeA-LC-LPAG 環(huán)路調(diào)控慢性應(yīng)激誘發(fā)痛覺過敏

長期高壓環(huán)境催生的慢性痛在當代人群中十分普遍，這類疼痛往往無明確外傷、炎癥誘因，常規(guī)鎮(zhèn)痛手段常難以兼顧鎮(zhèn)痛效果與情緒副作用，臨床治療始終存在局限。

能否找到一條只緩解壓力誘發(fā)疼痛、卻不干擾情緒狀態(tài)的精準干預路徑呢？

2026年6月18日，安徽醫(yī)科大學孟淺、中國科學技術(shù)大學張智、國防科技創(chuàng)新研究院Zi-Hua Song團隊合作，在《Cell Reports》上發(fā)表研究“A central amygdala-locus coeruleus pathway mediating pain under chronic stress”。

該研究在慢性束縛應(yīng)激小鼠模型中，鑒定出中央杏仁核 GABA 能神經(jīng)元到藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元、再投射至外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元的三級神經(jīng)通路（CeAGABA→LCNA→LPAGGlu），闡明了慢性壓力誘發(fā)痛覺過敏與疼痛厭惡的特異性環(huán)路機制，且該通路不參與調(diào)控抑郁樣行為，為壓力相關(guān)慢性疼痛的精準干預提供了全新靶點。

慢性應(yīng)激模型構(gòu)建與藍斑神經(jīng)元的功能定位

研究人員采用慢性束縛應(yīng)激（CRS） 方法造模，通過糖水偏好實驗、新奇抑制攝食實驗、懸尾實驗、強迫游泳實驗評估抑郁樣行為，von Frey 實驗、Hargreaves 實驗分別檢測機械痛閾與熱痛閾，并通過曠場實驗排除運動能力干擾。

結(jié)果顯示，CRS 小鼠同時出現(xiàn)穩(wěn)定的抑郁樣行為與痛覺過敏，雌雄小鼠表型一致。CRS 小鼠藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元自發(fā)放電頻率顯著降低；特異性激活該群神經(jīng)元，可顯著緩解痛覺過敏與疼痛厭惡，但不改善抑郁樣行為；反之抑制正常小鼠的該群神經(jīng)元，可直接誘發(fā)痛覺過敏與厭惡，且不引發(fā)抑郁表型。

因此，慢性應(yīng)激降低LC去甲腎上腺素能神經(jīng)元活性；激活LC可緩解疼痛，但不改善抑郁。

中央杏仁核→藍斑抑制性通路被異常激活

研究人員通過病毒標記技術(shù)證實，中央杏仁核（CeA）的 GABA 能神經(jīng)元直接投射到藍斑的去甲腎上腺素能神經(jīng)元，形成單突觸抑制性連接。

CRS 小鼠中投射至藍斑的 CeA GABA 能神經(jīng)元興奮性顯著升高，對下游神經(jīng)元的抑制作用增強。抑制 CeA→LC 通路可緩解 CRS 小鼠的痛覺過敏與厭惡，激活該通路則能在正常小鼠中誘發(fā)疼痛表型，且兩種操作均不影響抑郁樣行為。此外該通路僅參與慢性應(yīng)激性疼痛，對 CFA 誘導的急性炎癥疼痛無調(diào)控作用。

因此，慢性應(yīng)激過度激活CeA→LC抑制性通路，抑制LC功能，進而產(chǎn)生壓力疼痛。

藍斑→外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)：三級環(huán)路完成壓力-疼痛傳導

最后，團隊通過順行示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，藍斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元主要投射到外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)（LPAG），且直接支配該腦區(qū)的谷氨酸能神經(jīng)元，去甲腎上腺素通過腎上腺素受體發(fā)揮調(diào)控作用。

全細胞膜片鉗記錄顯示，CRS 小鼠中 LPAG 谷氨酸能神經(jīng)元興奮性顯著下降；光遺傳學激活 LC→LPAG 通路可緩解 CRS 小鼠的痛覺過敏與厭惡，抑制該通路則在正常小鼠中誘發(fā)疼痛表型，且均不影響抑郁行。最后通過三重逆行跨突觸示蹤與腦片電生理實驗驗證了 CeAGABA→LCNA→LPAGGlu三級通路的單突觸功能連接。

因此，三級環(huán)路CeAGABA→LCNA→LPAGGlu是壓力疼痛的核心通路。慢性壓力先激活 CeA 的抑制性神經(jīng)元，減弱LC的去甲腎上腺素輸出，最終降低 LPAG 的痛覺調(diào)控功能，導致疼痛敏感。

一張圖看懂：壓力如何產(chǎn)生疼痛？

本研究揭示了介導慢性應(yīng)激性疼痛的特異性神經(jīng)環(huán)路，明確了中央杏仁核 - 藍斑 - 外側(cè)導水管周圍灰質(zhì)的三級傳導架構(gòu)，揭示了壓力相關(guān)疼痛與抑郁情緒的分離調(diào)控機制，為痛覺與情緒的交互研究提供了扎實的實驗證據(jù)。

正常狀態(tài)

CeA GABA能神經(jīng)元活性正常 → 藍斑去甲腎上腺素神經(jīng)元正常放電 → 釋放去甲腎上腺素 → 激活LPAG谷氨酸能神經(jīng)元 → 疼痛抑制功能正常 → 痛閾正常

慢性壓力后

CeA GABA能神經(jīng)元過度激活 → 過度抑制藍斑去甲腎上腺素神經(jīng)元 → 去甲腎上腺素釋放↓ → LPAG谷氨酸能神經(jīng)元興奮性↓ → 疼痛抑制功能↓ → 痛閾下降、疼痛過敏

小編寄語：

該研究發(fā)現(xiàn)僅調(diào)控應(yīng)激誘發(fā)痛覺過敏，卻不參與抑郁樣行為調(diào)控的 CeA-LC-LPAG 特異性神經(jīng)環(huán)路，厘清了壓力介導疼痛與負面情緒分途調(diào)控的大腦神經(jīng)機制，填補了應(yīng)激相關(guān)痛覺與情緒共病分離環(huán)路的研究空白。

該研究為職場、學業(yè)壓力誘發(fā)的慢性疼痛、心身共病疼痛患者提供了更安全、個體化的全新治療思路，也為疼痛與情緒交互領(lǐng)域的基礎(chǔ)科研開辟了新的探索方向。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117570

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