治療高血脂，兩款小核酸療法獲批；癲癇ASO療法獲FDA突破性療法認定…… | TIDES周報

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）領域迎來系列進展。美國FDA已批準olezarsen作為飲食控制的輔助療法，用于降低重度高甘油三酯血癥（sHTG）成人患者的甘油三酯（TG）水平，并降低其發生急性胰腺炎的風險。歐盟委員會（EC）已正式批準小干擾RNA（siRNA）藥物plozasiran的上市許可，作為飲食控制的輔助療法，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）成年患者的TG水平。美國FDA授予反義寡核苷酸療法（ASO）elsunersen突破性療法認定（BTD），用于治療特定癲癇。本文將節選其中部分重要進展做簡單介紹，僅供讀者參閱。

Olezarsen：獲美國FDA批準新適應癥

Ionis Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA已批準Tryngolza（olezarsen）作為飲食控制的輔助療法，用于降低重度高甘油三酯血癥（甘油三酯水平≥500 mg/dL）成人患者的TG水平，并降低其發生急性胰腺炎的風險。Tryngolza是一種ASO療法，旨在抑制機體產生載脂蛋白C-III（apoC-III）。美國FDA于2024年2月授予該療法孤兒藥資格和突破性療法認定，并已批準其作為飲食控制的輔助治療，以降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成人患者的甘油三酯水平。Tryngolza共有50 mg和80 mg兩種劑量規格，患者可通過自動注射器每月自行給藥一次。重度高甘油三酯血癥患者面臨更高的急性胰腺炎風險，而急性胰腺炎可導致嚴重腹痛，常需反復、長期住院治療，并可能造成永久性器官損傷，甚至危及生命。

此次批準主要基于CORE和CORE2研究結果。在這兩項研究中，Tryngolza展現出快速且持續的甘油三酯控制效果：與安慰劑相比，治療6個月時可使空腹甘油三酯水平降低最高達72%，并在12個月時維持這一降幅。此外，Tryngolza可使急性胰腺炎事件減少最高達91%。在接受Tryngolza治療且具有基線和12個月數據的患者中，86%的患者甘油三酯水平降至500 mg/dL以下，這是降低急性胰腺炎風險的重要閾值。安全性方面，Tryngolza在臨床項目中顯示出良好的安全性和耐受性；在sHTG患者中，發生率≥2%，且高于安慰劑組的最常見不良反應為注射部位反應和肝酶升高。

Plozasiran：獲歐盟委員會批準上市

Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，歐盟委員會已正式批準siRNA藥物Redemplo（plozasiran）的上市許可，作為飲食控制的輔助療法，用于降低家族性乳糜微粒血癥綜合征成年患者的TG水平。Redemplo旨在沉默編碼apoC-III的mRNA。ApoC-III是甘油三酯代謝的關鍵調節因子，可抑制甘油三酯分解與清除，導致甘油三酯水平升高。攜帶APOC3功能缺失遺傳變異的個體通常具有顯著較低的甘油三酯水平，并且動脈粥樣硬化性心血管疾病風險更低。

此次獲批基于3期PALISADE研究的臨床數據支持。該研究是一項在臨床診斷或經基因檢測確診FCS成年患者中開展的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。PALISADE研究達到主要終點及所有經多重性校正的關鍵次要終點，包括在合并劑量組中顯示甘油三酯和apoC-III水平顯著下降，以及急性胰腺炎發生率降低。在PALISADE研究中，25 mg劑量Redemplo使甘油三酯水平較基線的中位降幅達80%，而安慰劑組下降17%；同時，Redemplo組患者急性胰腺炎發生風險降低了83%。

Elsunersen：獲得美國FDA授予的突破性療法認定

Praxis Precision Medicines公司宣布，美國FDA已授予elsunersen（PRAX-222）突破性療法認定，用于治療由SCN2A基因功能獲得性（GoF）變異導致的SCN2A發育性和癲癇性腦病（SCN2A-DEE）相關癲癇發作。Elsunersen是一款ASO療法，旨在選擇性降低SCN2A基因表達，從而直接靶向早發性癲癇型SCN2A-DEE的致病機制，用于治療攜帶SCN2A功能獲得性突變患者的癲癇發作及其他相關癥狀。

此次突破性療法認定主要基于EMBRAVE試驗A部分取得的積極頂線結果。該研究是一項隨機的1/2期臨床試驗，旨在評估elsunersen遞增劑量在早發癲癇SCN2A-DEE兒科患者中的表現，共納入9名2至12歲的患者。結果顯示，在療效方面，與安慰劑相比，elsunersen治療使患者癲癇發作頻率較基線降低77%（p=0.015，95% CI：33–92）。同時，57%的患者實現了至少連續28天無癲癇發作。療效在開放標簽延長期（OLE）中可持續長達一年。此外，與安慰劑組未觀察到改善相比，所有接受elsunersen治療的患者在睡眠、運動功能、肌張力、注意力或神經精神運動發育等指標上均出現改善。在安全性方面，elsunersen整體耐受性良好。

Cemdisiran：獲美國FDA授予的優先審評資格

再生元（Regeneron Pharmaceuticals）宣布，美國FDA和歐洲藥品管理局（EMA）均已受理cemdisiran用于治療成人全身型重癥肌無力（gMG）的監管申請，適用人群為抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性患者。美國FDA已授予該新藥申請（NDA）優先審評資格，目標行動日期為2026年11月，而歐盟委員會則預計將在2027年下半年作出決定。Cemdisiran是一種皮下注射、靶向補體C5的siRNA療法，用以治療補體蛋白介導的疾病。

此次申報主要基于3期NIMBLE試驗的數據支持。此前公布的結果顯示，該研究達到了主要終點和關鍵次要終點。與安慰劑相比，每12周接受一次cemdisiran治療的患者在兩項關鍵評估量表上均表現出顯著且具有臨床意義的改善。主要終點顯示，cemdisiran組在重癥肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分上較基線平均改善4.5分，較安慰劑組實現2.3分的改善（p<0.001）。76.6%的cemdisiran組患者改善≥3分，安慰劑組的這一比例為44.1%。關鍵次要終點顯示，在定量重癥肌無力（QMG）評分上，cemdisiran組較基線改善4.2分，較安慰劑組實現2.8分的改善（p=0.002）。

一體化平臺助力寡核苷酸藥物開發

在寡核苷酸藥物快速發展的背景下，其復雜的化學修飾形式、多階段代謝過程以及體內低暴露水平，使生物分析面臨顯著高于傳統小分子的技術挑戰。圍繞這一需求，藥明康德DMPK團隊建立了基于液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）的系統化分析平臺，用于寡核苷酸藥物及其活性代謝產物的高靈敏檢測與高分辨分離，支持從早期研究到臨床前階段的連續研究需求。LC-MS/MS結合液相色譜優異的分離能力與質譜檢測的高選擇性，可在復雜生物基質中實現對母體寡核苷酸及其代謝片段的精準定量與結構解析，為藥代動力學與代謝機制研究提供關鍵數據基礎。

針對寡核苷酸分子強親水性、離子化效率受限以及易形成金屬加合物等分析難點，藥明康德通過優化樣品前處理流程、離子對色譜體系及質譜參數設置，建立了適用于不同修飾類型寡核苷酸的分析策略，包括流動相組成調控與梯度洗脫優化，從而顯著提升目標分子與代謝產物之間的分離度與檢測靈敏度。同時，通過對多電荷離子信號的系統調控與方法學驗證，團隊能夠在低濃度樣品中保持良好的重復性與定量準確性，為PK、PD及安全性研究提供可靠數據支持。依托成熟的寡核苷酸DMPK研究經驗與標準化生物分析流程，藥明康德可實現母藥與活性代謝產物的同步檢測與關聯分析，幫助研發團隊深入理解體內代謝轉化路徑與暴露特征，為核酸藥物的結構優化與開發決策提供堅實的分析基礎。

參考資料：

[1] Kither Biotech successfully completes Phase 1 clinical trial of KIT2014, a novel inhaled peptide therapy for respiratory diseases. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/19/3314633/0/en/kither-biotech-successfully-completes-phase-1-clinical-trial-of-kit2014-a-novel-inhaled-peptide-therapy-for-respiratory-diseases.html

[2] Praxis Precision Medicines Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Elsunersen for the Treatment of Seizures Associated with SCN2A Developmental and Epileptic Encephalopathy Caused by Gain of Function Variants. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/22/3315249/0/en/praxis-precision-medicines-receives-fda-breakthrough-therapy-designation-for-elsunersen-for-the-treatment-of-seizures-associated-with-scn2a-developmental-and-epileptic-encephalopat.html

[3] Cemdisiran Regulatory Submissions Accepted for Review by FDA and EMA for the Treatment of Generalized Myasthenia Gravis (gMG). Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/22/3315167/0/en/cemdisiran-regulatory-submissions-accepted-for-review-by-fda-and-ema-for-the-treatment-of-generalized-myasthenia-gravis-gmg.html

[4] Leal Therapeutics Doses First Patient in NeurALS Phase 1/2 Trial of LTX-002 for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). Retrieved June 26, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/leal-therapeutics-doses-first-patient-in-neurals-phase-12-trial-of-ltx-002-for-amyotrophic-lateral-sclerosis-als-302807297.html

[5] Trace Neuroscience Initiates Global Clinical Development Program for TRCN-1023, an Antisense Oligonucleotide Designed to Restore UNC13A Function for the Treatment of ALS. Retrieved June 26, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260622451252/en/Trace-Neuroscience-Initiates-Global-Clinical-Development-Program-for-TRCN-1023-an-Antisense-Oligonucleotide-Designed-to-Restore-UNC13A-Function-for-the-Treatment-of-ALS

[6] TRYNGOLZA? (olezarsen) approved by the FDA as the first and only treatment to reduce triglycerides and the risk of acute pancreatitis in patients with severe hypertriglyceridemia (sHTG). Retrieved June 25, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260624119051/en/TRYNGOLZA-olezarsen-approved-by-the-FDA-as-the-first-and-only-treatment-to-reduce-triglycerides-and-the-risk-of-acute-pancreatitis-in-patients-with-severe-hypertriglyceridemia-sHTG

[7] 歌禮宣布其每月一次皮下注射GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑多肽ASC35治療肥胖癥的I期研究IND獲美國FDA批準 簡體. Retrieved June 26, 2026, from https://www.prnasia.com/story/538235-1.shtml

[8] Silexion Therapeutics Receives Approval from Germany's BfArM to Initiate Phase 2/3 Clinical Trial of SIL204 in Locally Advanced Pancreatic Cancer. Retrieved June 26, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/06/23/3315982/0/en/silexion-therapeutics-receives-approval-from-germany-s-bfarm-to-initiate-phase-2-3-clinical-trial-of-sil204-in-locally-advanced-pancreatic-cancer.html

[9] Arrowhead Pharmaceuticals Receives Marketing Authorization in the European Union for REDEMPLO? (plozasiran) to Reduce Triglycerides in Adults with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS). Retrieved June 26, 2026, from https://secure.businesswire.com/news/home/20260622025442/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Receives-Marketing-Authorization-in-the-European-Union-for-REDEMPLO-plozasiran-to-Reduce-Triglycerides-in-Adults-with-Familial-Chylomicronemia-Syndrome-FCS

免責聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代 表藥 明康德立場，亦不代 表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

版權說明：歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平臺。轉載授權請在「藥明康德」微信公眾號回復“轉載”，獲取轉載須知。