復旦大學附屬中山醫院葛均波教授團隊STTT重磅發文：首次揭示“組胺化修飾”改善心梗后心肌纖維化的全新機制

導語近日，復旦大學附屬中山醫院葛均波院士、楊向東教授及王翔飛教授團隊在心血管與信號傳導領域期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上在線發表了題為“Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis”的重磅原創性研究成果。

該研究首次在急性心肌梗死（AMI）后的心臟I型膠原蛋白中鑒定出一種全新的翻譯后修飾（PTM）——組胺化修飾（Histaminylation）。研究團隊深入解析了這種由轉谷氨酰胺酶2（TGM2）介導的新型修飾如何通過競爭性抑制膠原交聯、改變基質力學特性，進而抑制機械力傳導通道PIEZO1/ITGB1信號軸，最終發揮減輕心肌纖維化的關鍵作用。該發現不僅拓寬了組胺生物學功能的傳統認知，更為缺血性心臟病的治療提供了具有廣闊前景的新靶點與生物材料干預策略。

研究速覽·AI生圖

背景：心肌纖維化與“隱秘”的微環境重塑

纖維化是包括缺血性心臟病在內的多種心臟疾病的核心病理特征。在心臟纖維化過程中，細胞外基質（ECM）的過度沉積會導致心臟機械性變硬。這種基質硬度的增加不僅是纖維化的直接結果，更會作為一種強大的激活信號，誘導心臟成纖維細胞（CFs）向肌成纖維細胞（Myofibroblasts）轉化，從而惡化心室重構。

在細胞外基質中，I型膠原蛋白是主要成分，其交聯狀態直接決定了基質的硬度與黏彈性。目前已知轉谷氨酰胺酶2（TGM2）可催化膠原蛋白中的谷氨酰胺（Gln）與賴氨酸（Lys）殘基形成不可逆的交聯。然而，TGM2還介導著另一種被稱為“單胺化修飾”的新型翻譯后修飾，即把組胺等單胺類物質共價結合到靶蛋白的Gln殘基上。過去，科學界主要關注組胺與細胞膜受體結合后的免疫調節作用，而其在心梗后是否通過共價修飾直接改變細胞外基質的物理特性，一直是一個未解之謎。

圖1. 組胺化修飾在心臟I型膠原中的鑒定及機制概覽

發現與突破：組胺化修飾“軟化”心臟基質的精細機制

為了揭開這一謎團，葛均波院士團隊開展了從體內到體外、從宏觀力學到微觀分子通路的全方位研究。

1. 體內確證：心梗后膠原中存在組胺化修飾

研究團隊首先提取了小鼠心梗后7天的急性期心臟I型膠原蛋白，通過液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）技術，首次明確了心臟I型膠原蛋白的Gln殘基上存在多個組胺化修飾位點。通過單細胞RNA測序（scRNA-seq）分析，團隊發現心梗后早期（第1至7天），大量表達組氨酸脫羧酶（HDC）的中性粒細胞和巨噬細胞被招募到心臟損傷區域，成為局部產生組胺的主要細胞來源。

為了反向驗證其功能，團隊引入了缺乏組胺的基因敲除小鼠（Hdc-/-）。研究發現：

• 結構與力學異常：電子顯微鏡（TEM）顯示，缺乏組胺的小鼠心肌膠原原纖維中特征性的D-周期（D-period）間隙區域顯著縮短。

• 硬度顯著增加：納米壓痕測試表明，Hdc-/-小鼠梗死區域的楊氏模量（Young's modulus）高達34.14 kPa，顯著高于野生型（WT）小鼠的18.79 kPa。

• 交聯過度與心功能惡化：絕對定量分析（AQMC）證實 Hdc-/-小鼠心臟內TGM2介導的交聯產物顯著增加，超聲心動圖顯示其心功能嚴重受損、纖維化加劇。

圖2. 組胺缺乏導致心梗后膠原異常交聯與基質硬化

2. 體外重構：組胺化修飾改變膠原物理特性的直接證據

為了排除體內復雜環境的干擾，研究人員巧妙地在體外利用大鼠尾I型膠原、重組TGM2和組胺構建了交聯膠原基質模型。掃描電鏡（SEM）與力學測試發現：

• 經組胺化修飾的膠原（HC）呈現出更少的微細交聯，且易于被膠原酶降解。

• 組胺化膠原的楊氏模量從約80 Pa顯著下降至約50 Pa，其黏彈性特征也發生了明顯改變。

細胞如何感知這種基質的“軟化”？研究團隊將原代心臟成纖維細胞接種于不同膠原基質上，并施加模擬心臟跳動的周期性機械牽張（Cyclic stretch）。

結果令人驚嘆：在組胺化膠原（HC）上生長的成纖維細胞，其向肌成纖維細胞轉化（FMT）的進程被強烈抑制。通過基因轉錄組學與實驗驗證，團隊揭示了其中的核心通路：

• 組胺化膠原顯著下調了細胞膜上機械敏感離子通道PIEZO1和膠原結合整合素ITGB1的表達。

• 活細胞鈣成像（Fluo-4AM）證實，在組胺化膠原上，由PIEZO1介導的機械牽張誘發的鈣離子內流被顯著抑制，從而減少了黏著斑（Focal adhesion）的組裝。

圖3. 組胺化膠原基質下調機械敏感通路并抑制鈣離子內流

臨床轉化：新型水凝膠局部干預前景廣闊

基于以上堅實的機制研究，葛均波院士團隊向臨床轉化邁出了關鍵一步。他們利用此前開發的一種可通過多巴胺交聯并持續釋放組胺的透明質酸水凝膠（HA-DA@histamine），對心梗模型小鼠進行了心肌內局部注射治療。

治療效果評價表

評價指標Hdc?/? 心梗小鼠 (對照組)局部注射 HA-DA@histamine 治療組膠原交聯豐度

顯著偏高

顯著降低并恢復正常組胺化水平

梗死區基質硬度

高達 32.81 kPa

顯著下降至 14.76 kPa

心肌纖維化面積

大面積重度纖維化

纖維化面積大幅減少

超聲心室射血分數(LVEF)

嚴重受損

顯著改善，心衰進程延緩

研究表明，局部補充組胺能夠成功恢復心肌膠原的組胺化水平，不僅系統性降低了炎癥反應，還通過改變細胞外微環境的力學穩定性，成功挽救了小鼠的心功能。

圖4. 組胺釋放水凝膠顯著減輕心梗后心肌纖維化并改善心功能

研究意義與未來展望

該研究打破了將組胺單純視為免疫調節劑或受體配體的傳統思維，確立了其作為細胞外基質物理屬性調節劑的新身份。組胺化修飾并不完全阻斷膠原交聯（這對于組織修復是必要的），而是作為一種“溫和”的調節機制，微調細胞外基質的機械特性。

未來，靶向調節心臟膠原網絡的組胺化水平或研發不引發系統性全身不良反應的組胺類似物，有望成為對抗心室重構、預防心力衰竭的全新醫學前沿。

參考文獻

Zhu J, Sun D, Zeng G, et al. Histaminylation alters collagen matrix mechanics and attenuates cardiac fibrosis post-myocardial infarction via mechanotransduction signaling axis[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2026, 11(1): 229.