一線治療有效率達78%！新一代肺癌靶向藥，將療效推升到新高度

作者：Tony

在KRAS G12C突變領域，靶向藥的研發早已從過去的“不可成藥”演變為“百花齊放”。

目前，海外已有索托拉西布、阿達格拉西布上市，國內也有氟澤雷塞（勁方醫藥/信達生物）、格索雷塞（益方生物/正大天晴）、戈來雷塞（加科思/艾力斯）獲批，但所有適應癥均為二線治療。一線標準治療仍為“化療+免疫治療”，客觀緩解率（ORR）約為60%，中位無進展生存期（PFS）約8~10個月。

而在一線療法成為所有KRAS G12C開發者競逐目標的當下，新一代藥物研發以及聯合免疫療法的策略也得到廣泛探索。例如，今年ASCO年會上，德昇濟醫藥的Elisrasib（D3S-001）公布了一線治療數據（NCT05410145）[1]，無論是單藥使用，還是與免疫聯用，都將療效推升到了新的高度，也將為這個領域掀起新的波瀾。

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一線治療單藥有效率達到78%，Elisrasib療效數據亮眼

本次研究有43名既往未接受過治療的晚期患者用的是Elisrasib單藥治療。在41例療效可評估患者中：

• ORR達到78%——意味著近八成患者的腫瘤顯著縮小。且無論PD-L1表達水平高低（<1%或≥1%），療效均穩定在76%~80%之間。
• 疾病控制率（DCR）達到95.1%，意味著超過95%的患者治療后腫瘤得到有效控制（縮小或穩定），幾乎人人獲益。
• 中位PFS為12.4個月，意味著有一半患者的腫瘤在超過一年的時間里沒有明顯進展；12個月的PFS率為50.8%，即約半數患者一年后仍處于疾病控制中。
• 中位總生存期（OS）尚未達到，12個月OS率達到90%，意味著一年隨訪時仍有九成患者存活。截至數據截止日，超過六成（60.5%）的患者仍在繼續接受治療，顯示出持久的療效。

安全性方面，Elisrasib同樣表現亮眼。≥3級的治療相關不良事件（TRAE）發生率為7%，嚴重TRAE發生率為2.3%。沒有患者因副作用而停藥或減少劑量——意味著在帶來高效抗腫瘤效果的同時，大多數患者都能夠耐受，不影響日常生活。

5月25日，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已將Elisrasib納入突破性治療品種，擬定適應癥為一線治療攜帶KRAS G12C突變的晚期非小細胞肺癌。

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聯合免疫治療，提升療效的想象空間

目前在進軍一線治療的過程中，還有不少研究選擇將KRAS G12C抑制劑與免疫治療聯合，并被證明很有潛力。但問題同樣明顯：毒性太大。如肝毒性的問題就讓索托拉西布與免疫治療的聯用計劃付諸東流，在與不同免疫藥物聯用時肝毒性發生率達30%以上。

可見，不是方向不對，而是如何安全地聯合才是關鍵。那么，Elisrasib交出了怎樣的答卷呢？

研究中有52名既往未接受過治療的患者用的是“Elisrasib+帕博利珠單抗（K藥）”。在48例療效可評估患者中：

• ORR達到81.3%——意味著超過八成患者腫瘤顯著縮小。而且無論PD-L1表達水平如何，療效均很出色（PD-L1 <1%：ORR為70.6%；PD-L1 1%~49%：ORR為72.7%；PD-L1 ≥50%：ORR為95%）。
• DCR達到97.9%，意味著幾乎全部患者的腫瘤得到控制（縮小或穩定）。
• 中位PFS尚未達到，但6個月和12個月的PFS率分別為74.6%和53.7%——即一年后仍有超過半數患者病情未進展。
• 12個月OS率為88.8%，超過八成患者存活。82.7%的患者仍在繼續接受治療。

安全性方面，雖然聯合治療整體安全性優于帕博利珠單抗聯合化療這一當前標準治療方案，但≥3級TRAE發生率仍有32.7%，嚴重TRAE發生率為17.3%，依舊令人擔憂。提示患者在選擇聯合用藥方案時仍可能需要根據個性化特征調整，以避免毒性疊加。

廣東省人民醫院吳一龍教授在強調Elisrasib單藥或聯合治療所達到的療效高度時，也指出：“在潮流越來越重視藥物毒性、在患者越來越多呼吁醫生不能老說毒性可耐受可管理的話，轉而更重視患者真實感受時，這個KRAS抑制劑新藥，在進一步穩定目前的療效后，完全可以自己獨立……”

同時，我們也期待未來更大樣本量的循證醫學證據，進一步驗證Elisrasib及其聯合方案作為新標準治療的可行性。

圖源：包圖網

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二線及后線治療，也展現出優秀潛力

有些患者可能會問，如果用過第一代的KRAS G12C靶向藥（如索托拉西布、阿達格拉西布），還能再用Elisrasib嗎？

在2026年AACR（美國癌癥研究協會）大會上，還公布了本次研究中Elisrasib用于經治的KRAS G12C突變晚期患者的更新數據[2]。所有患者均接受過至少一線全身治療，包括免疫治療和/或鉑類雙藥化療，部分患者接受過第一代KRAS靶向藥。

在未接受過KRAS G12C靶向藥初治的二線及以上患者中（n=84），Elisrasib單藥治療的ORR為58.8%（含1例完全緩解），DCR為98.5%，中位緩解持續時間（DOR）為16.5個月，中位PFS為12.2個月，12個月OS率為72%。

而在第一代KRAS G12C靶向藥耐藥的三線及以上患者中（n=31），Elisrasib單藥治療的ORR為32.3%，中位DOR為15.6個月，中位PFS為8.1個月，12個月OS率為71%。這些患者此前已嘗試過化療、免疫治療、KRAS靶向藥等多種方案，基本處于無藥可用的復發困境。在這樣的難治人群中，仍有約三成患者有效，8.1個月的中位PFS更是接近了“化療+免疫”在一線標準治療中的水平。

需要關注的是，目前的成果主要來自于早期的單臂臨床試驗，未來需要大規模的隨機對照試驗來進一步驗證。此外，不同試驗的入組標準存在差異，會影響對療效結果的解讀，因此跨試驗數據的比較也需要謹慎且客觀的看待。

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Elisrasib為何能交出這樣一份成績單？

Elisrasib之所以能在一線、聯合免疫、二線及后線治療中均交出不錯的數據，從根源上來看應該在于它能對靶點的抑制做到更快、更牢。

打個比方：KRAS蛋白像一扇門，正常時可以在“開”（ON，活化狀態）和“關”（OFF，失活狀態）之間循環。而KRAS突變會破壞這個循環，將門維持在“開”的狀態，這將導致持續激活下游信號通路，促進癌細胞生長。

不過，KRAS G12C突變比較特殊：它仍然可以在“開”（ON）和“關”（OFF）狀態之間循環，只是經常打開。因此對付它有兩種策略：抑制ON狀態，或抑制OFF狀態。但目前開發ON抑制劑在技術上挑戰更大，Elisrasib和一代KRAS靶向藥都是作用于KRAS OFF狀態。

KRAS蛋白上有個Switch II口袋，類似于門上的“臨時鎖孔”。靶向藥和它結合后，可以將KRAS穩定在其OFF狀態。但這個口袋并非一直打開，而是一會兒開一會兒關，開關的間隔時間大約在10分鐘左右，一旦關上，靶向藥就很難結合了。

所以，要實現KRAS OFF狀態，靶向藥應該與這個口袋以更快的速度結合（要超過口袋開關的速度），且要效力強，切斷癌細胞的信號（讓GDP不再循環成GTP）。

當前，第一代藥物的結合速度偏慢（約30～40分鐘），往往可能藥物只結合了部分蛋白，口袋就已經關閉了；而且藥物濃度不夠，難以覆蓋到所有靶點。而Elisrasib與靶點結合的速度很快（約5.8分鐘），比口袋打開的時間還短，確保在口袋關閉前完成結合；同時臨床可達到的濃度足以實現對靶點的全面抑制。

快于GDP-GTP轉換速度的靶點結合速度[3]

而這也一定程度上解釋了為什么Elisrasib在早期研究中顯示的療效更好，并且對第一代耐藥患者依然可能有效的原因。

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回望KRAS靶向藥的研發歷程，從曾經的“不可成藥”到如今的“百花齊放”，每一步突破都凝聚著醫學對靶點更深刻的探索。

如Elisrasib等新一代靶向藥的問世，憑借其療效和安全性也將推動治療格局進一步涌動。與此同時，針對G12D、G12V等其他突變的創新藥也正在加速推進，ON抑制劑、OFF/ON雙重抑制劑等多元路徑的探索方興未艾。此外，聯合免疫治療、聯合下游通路靶向藥、雙抗及ADC等多種組合策略也將進一步拓展療效邊界。

盡管不同技術路線各有挑戰，但殊途同歸——最終目標都是為患者帶來更高效、更安全、更持久的選擇。相信在不久的將來，越來越多的KRAS突變肺癌患者都將迎來屬于自己的“破局時刻”！

圖源：包圖網

參考文獻

[1]Shun Lu, et al. Elisrasib (D3S-001), a next-generation GDP-bound KRAS G12C inhibitor, as first-line therapy for KRAS G12C mutation-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). 2026 ASCO, abstract# 8511.

[2]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/21436/presentation/11981

[3]Cancer Discov. 2024 Sep 4;14(9):1675-1698

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