食管癌丨精準醫療，術后輔助治療的希望

全文概要

術后輔助化療

1.MAGIC研究：圍手術期采用ECF方案（表柔比星+順鉑60 +5-FU）治療對于可切除胃腺癌、低位食管癌或胃食管結合部腺癌能夠實現腫瘤的退縮、降期，并改善患者的PFS和OS。

2.JCOG 9204研究：術后輔助FP化療（順鉑+5-FU）較單純手術可以改善淋巴結陽性患者5年OS率。

3.紫杉醇聯合順鉑輔助化療：紫杉醇聯合順鉑的3年無病生存率為59.6%，3年總生存率為71.1%。

4.CLASSIC研究：CAPOX輔助化療對比單純手術提高5年OS率。

術后輔助放療

5.前瞻性隨機對照試驗:食管癌根治術后預防性放療能夠改善淋巴結陽性及Ⅲ期患者OS。

6.一項回顧性研究;食管癌術后放療用于淋巴結陽性的食管癌切除術后患者以改善OS。

7.一項回顧性隊列研究:對于三野清掃后淋巴結陽性胸段食管鱗癌，術后放療較單純手術可改善OS。

術后輔助放化療

8.一項回顧性隊列研究:對于淋巴結陽性胸段食管鱗癌術后患者，同步放化療與單純放療相比能顯著提高總生存、降低復發風險。

9.一項薈萃分析:同步放化療為食管癌患者帶來顯著生存獲益并改善局部控制。

10.LBA4075研究:同步放化療(CRT)組較單純化療(CT)組顯著改善DFS。

術后輔助免疫治療

11.CheckMate-577研究：納武利尤單抗單抗與安慰劑相比顯著改善DFS。

術后輔助免疫治療+靶向治療

12.ALTER-E005研究：貝莫蘇拜單抗+安羅替尼組中位DFS尚未達到

術后輔助化療

1. MAGIC研究[1]：是一項隨機、對照、開放標簽的Ⅲ期臨床試驗。研究納入了1994年7月至2002年4月全球多個中心共503例臨床分期為Ⅱ~Ⅲ期的胃癌、食管胃結合部癌或下段食管腺癌的患者，隨機分為兩組：一組接受以ECF方案為基礎的圍手術期化療（術前3個周期+術后3個周期），另一組僅接受手術。輔助化療方案：表柔比星50 mg/m2 iv d1+順鉑60 mg/m2 iv d1+5-FU 200 mg/m2 iv d1-21，q3w。患者術前、術后分別接受3個周期的化療。

主要入組標準：經組織學證實的胃腺癌或食管下1/3段腺癌；分期為Ⅱ期及以上（穿透黏膜下層）；無遠處轉移或不可切除的局部進展病灶；WHO PS評分0-1分。短期來看，新輔助化療能降低T和N分期。ECF組切除的腫瘤中位直徑為3cm，小于單純手術組的5cm（P<0.001）。ECF組術后T分期為T0-T1的比例為51.7%，高于單純手術組的36.8%（P=0.002）。在胃癌亞組中，ECF組N分期為N0和N1的比例為84.4%，高于單純手術組的70.5%（P=0.01）。長期來看，ECF組的5年總生存率（OS）為36.3%，高于單純手術組的23.0%（HR 0.75，P=0.009）。無進展生存率（PFS）也顯著更高（HR 0.66，P<0.001）。

安全性方面，ECF 組的患者耐受性總體較好，總體不良事件發生率與既往報道的晚期胃癌患者使用 ECF 方案治療的不良事件發生率相似。MAGIC試驗首次證明了對于可切除的胃癌、食管胃結合部癌或下段食管腺癌患者，圍手術期化療可以顯著提高R0切除率、改善無進展生存期和總生存期，且不增加術后并發癥的發生。這一研究奠定了新輔助化療在食管腺癌治療中的重要地位。

2.JCOG9204研究[2]：是一項針對可切除胸段食管鱗癌的III期隨機對照試驗，旨在評估術后輔助化療的價值。共納入242例患者，隨機分為單純手術組與術后輔助化療組（順鉑+氟尿嘧啶，最多2周期）。中位隨訪5年，結果顯示：輔助化療組的5年無瘤生存率顯著優于單純手術組（55% vs. 45%，HR=0.66，P=0.037），但5年總生存率無統計學差異（61% vs. 52%，P=0.13）。亞組分析提示淋巴結陽性患者可能獲益更多。該研究首次證實術后輔助化療可降低食管鱗癌復發風險，但未能轉化為總生存優勢，為后續新輔助治療及圍手術期方案的優化提供了關鍵循證依據。

3.紫杉醇聯合順鉑輔助化療[3]：一項針對淋巴結陽性胸段食管鱗癌的單中心、前瞻性、單臂II期臨床試驗，旨在評估紫杉醇聯合順鉑輔助化療的療效與安全性。共納入47例接受根治性R0切除且病理證實淋巴結陽性的患者，術后給予紫杉醇（150mg/m2）+順鉑（50mg/m2），每14天為一周期，共4-6周期。結果顯示：3年無病生存率為59.6%，3年總生存率為71.1%；主要3/4級不良事件為中性粒細胞減少（23.4%）和胃腸道反應（12.8%）。研究表明，該方案對于淋巴結陽性的高危食管鱗癌患者安全有效，為輔助化療提供了新的循證依據。

4.CLASSIC研究[4]：是一項胃癌根治術后CAPOX輔助化療對比單純手術的Ⅲ期臨床研究，納入從2006年6月至2009年6月，來自韓國和中國37個中心的共計1035例患者被隨機分入CAPOX組(520例)或單純手術組(515 例)。

主要入組標準：經組織學證實的Ⅱ期(T2N1、T1N2、T3N0。)、ⅢA 期(T3N1、T2N2、T4N0)或ⅢB 期(T3N2)胃腺癌患者；無遠處轉移證據；D2胃癌根治術后且 R0 切除；既往未行化療、免疫治療或放療；年齡>18 歲；器官功能良好。輔助化療方案：卡培他濱1000mg/m2po bid d1-14+奧沙利鉑130mg/m2d1，q3w，共8周期。2014年該研究公布了5年隨訪的數據，CAPOX 組和單純手術組5年DFS 率分別為68%和 53%(HR 0.58，P<0.0001)。兩組的5年OS率分別為78%和 69%(HR 0.66，P=0.0015)。盡管這一研究主要聚焦于胃及胃食管結合部腺癌，其對食管腺癌的圍手術期化療策略具有重要的參考意義。

術后輔助放療

1.該研究[5]是一項1997年11月至2000年9月開展的前瞻性隨機對照試驗，共納入495例食管癌根治術后患者，隨機分為單純手術組（275例）與術后放療組（220例）。術后放療劑量為50～60 Gy，分25～30次，照射范圍包括全縱隔及雙側鎖骨上區。結果顯示：兩組總體5年生存率無顯著差異（31.7% vs 41.3%，P=0.4474）；但在淋巴結陽性患者中，術后放療組5年生存率較單純手術組提高（29.2% vs 14.7%，P=0.0698，接近顯著）；Ⅲ期患者術后放療組5年生存率顯著優于單純手術組（35.1% vs 13.1%，P=0.0027）。研究結論認為，食管癌根治術后預防性放療能夠改善淋巴結陽性及Ⅲ期患者的長期生存，尤其對Ⅲ期患者獲益明確，為術后放療的適用人群提供了重要依據。該研究為食管癌根治術后放療的價值提供了重要的循證醫學證據，明確了術后放療的獲益人群——淋巴結陽性患者和Ⅲ期患者。這一結論提示，對于術后病理提示淋巴結轉移或Ⅲ期的食管癌患者，應積極考慮術后輔助放療。

2.該研究[6]利用SEER數據庫分析食管癌術后放療（PORT）的價值。篩選7000例接受食管癌切除術的患者，分為單純手術組與術后放療組。研究結果顯示，經傾向評分匹配后，PORT并未改善整體患者的生存。但亞組分析顯示：淋巴結陽性患者接受PORT后中位總生存期顯著延長（18個月 vs 13個月，p=0.005）；而T3/T4期淋巴結陰性患者無明確獲益。結論認為PORT不推薦常規使用，但可考慮用于淋巴結陽性的食管癌切除術后患者以改善長期生存。該研究為后續臨床試驗和指南（如NCCN對pT3N+食管癌考慮PORT）提供了早期循證支持。

3.該研究[7]是一項回顧性隊列研究，旨在探討胸段食管鱗癌患者接受三野淋巴結清掃術后，陽性淋巴結數量與位置對術后放療（PORT）生存獲益的影響。 回顧性分析1993-2007年間接受根治性食管切除術+三野淋巴結清掃的945例淋巴結陽性胸段食管鱗癌患者，其中單純手術590例，術后放療355例（中位劑量50Gy）。結果顯示，PORT顯著延長總生存期，5年OS率從29.6%提升至38.0%（p=0.001）。亞組分析發現：陽性淋巴結≥3枚或轉移位于上區（鎖骨上/上縱隔）或同時累及上下區的患者，從PORT中獲益最大；PORT顯著降低鎖骨上、上縱隔及中縱隔復發率。多因素分析確認性別、腫瘤長度、陽性淋巴結數目、pT分期及PORT為獨立預后因素。結論：對于三野清掃后淋巴結陽性胸段食管鱗癌，術后放療可改善生存，尤其推薦用于淋巴結轉移數量多（≥3枚）或高危區域轉移的患者。

術后輔助放化療

1.該研究是一項回顧性隊列研究[8]，旨在比較淋巴結陽性胸段食管鱗癌（TESCC）患者在接受三野淋巴結清掃術后，同步放化療（CRT）與單純放療（RT）的療效和安全性。共納入304例患者，其中CRT組164例（放療50Gy同步順鉑+紫杉醇化療），RT組140例（僅放療50Gy）。結果顯示：CRT組5年總生存率顯著高于RT組（47.4% vs 38.6%，P=0.030），且遠處轉移率、混合轉移率及總體復發率均更低（P<0.05）。不良反應方面，CRT組早期中性粒細胞減少、放射性食管炎及胃腸道反應更常見（P<0.05），但晚期毒性兩組無顯著差異，總體可耐受。結論：對于淋巴結陽性胸段食管鱗癌術后患者，與單純放療相比，同步放化療能顯著提高總生存、降低復發風險，盡管早期毒性增加，仍可作為優先推薦的輔助治療模式。

2.該研究[9]是一項薈萃分析，系統評價了食管癌患者術后同步放化療（post-CCRT）的價值。研究共納入13項研究、2165例患者。結果顯示，post-CCRT顯著改善患者總生存，1年、3年、5年OS的OR值分別為1.66、1.50和1.54（95% CI均>1）；局部區域復發率顯著降低（OR=0.58）。遠處轉移率兩組無顯著差異。安全性方面，post-CCRT未增加放射性肺炎、吻合口狹窄及重度血液學毒性風險，僅輕度食管炎有所增加但可耐受。結論認為，post-CCRT可為食管癌患者帶來顯著生存獲益并改善局部控制，且毒性可耐受。

3. 2026年ASCO報告的LBA4075研究：這是一項在中國開展的多中心期試驗。納入分期為cT3N2/N3MO、cT4aN+MO或cT4bNanyMO的胃或食管胃結合部(EGJ，SiewertI/I型)腺癌患者，按1:1隨機分配至CRT組(同步放化療組)或CT組(化療組)。研究結果顯示，同步放化療(CRT)組較單純化療(CT)組顯著改善DFS，3年DFS率分別為55.6%和42.4%（HR 0.750，95% CI 0.607–0.928，P=0.008），中位DFS由24.4個月延長至52.7個月。這一結果首次在前瞻性III期研究中證實了輔助放化療在胃食管癌中的價值。

術后輔助免疫治療

1.CheckMate-577研究[10]:一項全球、隨機、多中心、雙盲Ⅲ期臨床研究，評估納武利尤單抗在經過新輔助同步放化療及完全手術切除后仍有病理學殘留的食管癌或胃食管連接部癌患者的療效與安全性。共入組794例患者。

在2025年美國ASCO上公布的最新數據顯示，中位隨訪時間為78.3個月，與安慰劑相比，納武利尤單抗輔助治療持續顯示出DFS優勢（HR 0.76，95%CI 0.63-0.91）。納武利尤單抗組的中位OS在數值上優于安慰劑組（51.7個月vs35.3個月），但未見統計學差異（HR 0.85，95.87%CI 0.70-1.04；p=0.1064）。納武利尤單抗組與安慰劑組的3年和5年OS率分別為57%vs50%和46%vs41%。

兩組3-4級不良反應和嚴重不良反應相似，與藥物相關的不良反應O藥組更多。其中與試驗藥物相關的嚴重不良反應，Nivolumab組有40例（8%），安慰劑組有7例（3%）；因為試驗藥物導致試驗終止的不良反應Nivolumab組48例（9%），安慰劑組8例（3%）。不良反應發生率≥10%的，Nivolumab組分別是：疲勞（17%）、腹瀉（17%）、瘙癢（10%）、皮疹（10%），安慰劑組分別有：腹瀉（15%）、勞累（11%）。基于該研究，納武利尤單抗成為首個且唯一獲批用于此類患者輔助治療的免疫藥物，被NCCN、ESMO等指南列為Ⅰ類推薦。

術后輔助免疫治療+靶向治療

1.ALTER-E005[11]：一項隨機、單臂、II期臨床研究，評估安羅替尼聯合貝莫蘇拜單抗術后輔助治療食管鱗癌的療效與安全性。納入30例經組織學證實為T1-2N1-3M0或T3-4NanyM0 食管鱗癌（ESCC）患者，患者接受根治性（R0）切除術且術后6-12周內影像學檢查無復發。截至2024年9月20日，中位隨訪時間為8.9個月。4例患者出現復發，中位DFS尚未達到，6個月DFS率和1年DFS率分別為95.7%（95%CI：72.9%-99.4%）和84.0% (95%CI：57.7%-94.6%）。3級TEAEs發生率為30%，包括手足綜合征（10.0%）、高血壓（3.3%）、肝功能異常（3.3%）、免疫相關肝炎（3.3%）、肺炎（3.3%）、高血糖癥（3.3%）、淋巴細胞計數降低（3.3%）、急性膽囊炎（3.3%）、暈厥（3.3%），未發生4級及以上TEAE。

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